UPThèses

En étudiant les indications géographiques, notamment le Cognac, les vins et les produits laitiers à Shanghai depuis 2008, cette thèse traite de l'impact des importations agroalimentaires en Chine sur l'évolution du cadre réglementaire chinois. La mondialisation des modes de consommation rendue possible depuis la mise en place de la politique d'ouverture de Deng Xiaoping à la fin des années 1970 a fait évoluer le régime alimentaire chinois. En 2018, les citoyens chinois consomment une part de produits alimentaires importés beaucoup plus large que dix ans auparavant. Alors positionnés comme produits de luxe (vins de Bordeaux, Cognac, produits laitiers importés…), les produits avec indication géographique ont gagné en popularité au point d'être assimilés à des produits de consommation courante. En 2018, 80 % des vins et spiritueux français exportés vers la Chine sont des produits sous indications géographiques. La réglementation liée à ces produits et aux entreprises de production et de distribution a évolué, nécessitant la création d'outils juridiques. Face à l'augmentation des scandales sanitaires aux effets souvent dramatiques sur la santé publique, le gouvernement chinois tente d'instaurer un cadre propice à la protection du consommateur et des produits. Dans le cas de la protection des indications géographiques ou de la politique sanitaire, il n'hésite pas à s'inspirer de l'étranger, en particulier de la France ou de l'Union européenne.

Dans le milieu médical, les spécialistes en neuroscience utilisent une représentation 3D du cortex cérébral pour évaluer l’étendue d’une lésion, ou pour détecter des maladies neurodégénératives telles qu’Alzheimer ou la sclérose en plaques. Dans ce contexte, la 3D offre une visualisation globale de l’anatomie voire permet le recours à la simulation. Néanmoins, les représentations 3D utilisées sont majoritairement sous la forme de grille de voxels en raison des systèmes d’acquisition (scanners, IRM, etc.). La résolution de la grille n’est pas forcément adaptée car elle induit une visualisation en « marches d’escalier » et approxime tout calcul géométrique, comme la mesure du volume d’une tumeur, à la taille des voxels. Pour obtenir une représentation plus fine, il est possible d’utiliser des maillages 3D mais les méthodes standards actuelles n’arrivent pas à représenter correctement les lésions et ne vérifient pas la cohérence des voisinages entre les différents tissus anatomiques afin de valider la reconstruction (substance blanche, substance grise, liquide céphalo-rachidien…). Par ailleurs, les modèles ne prévoient pas l’incorporation d’informations non géométriques pourtant utiles aux spécialistes. Dans les travaux décrits dans cette thèse, nous proposons un modèle dédié à l’étude du cerveau (en particulier les tumeurs cérébrales). Ce modèle est suffisamment riche pour permettre de regrouper les données anatomiques et toutes les informations issues du contexte d’application, par exemple en spectroscopie par résonance magnétique (SRM), les concentrations des métabolites. Dans un premier temps, nous présentons une nouvelle méthode de reconstruction qui produit un maillage volumique représentant les tissus cérébraux, enrichi par des informations de sémantique (appartenance à un tissu) et topologiques. Ces dernières sont décrites dans notre modèle par les cartes généralisées. Notre méthode utilise un ensemble de contraintes de cohérence définies en 3D, et exploite les connaissances et informations médicales pour guider la reconstruction. Dans un deuxième temps, nous utilisons ce modèle pour une application de visualisation et de représentation de données acquises par SRM. Cela permet notamment d’interpréter les données spectroscopiques à la lueur des types de tissus couverts et de leur métabolisme normal. Enfin, nous étudions les possibilités d’exploitation de notre principe de reconstruction dans de nouveaux cadres applicatifs (par exemple, données d’acquisition de tomographie pour l’horlogerie).

Le rachis, structure essentielle du corps humain, est constitué d’un empilement de corps rigides (les vertèbres) et de parties souples (les disques), l’ensemble étant maintenu en place par un système ligamentaire et musculaire complexe. Cette structure remplit plusieurs fonctions importantes, comme la protection de la canal rachidien, ou encore la transmission des efforts du tronc vers les membres périphériques. Il est aussi responsable de l’équilibre sagittal avec différentes courbures présentes à chacun des niveaux rachidiens, à savoir le rachis cervical, thoracique, lombaire, et sacré. Le rachis peut rencontrer certains disfonctionnements causés par des traumatismes ou des dégénérescences liées à l’âge. Afin de corriger les troubles les plus importants, différentes approches chirurgicales peuvent être employées, celles-ci consistant souvent à stabiliser les niveaux atteints, c’est-à-dire à les bloquer dans une position physiologique, ou encore à restaurer les fonctions perdues, notamment en remplaçant un disque par une prothèse mobile lors de la réalisation d’une arthroplastie. Ce travail de thèse s’inscrit dans le cadre du projet BORDO (Biomécanique Ostéoarticulaire du Rachis et Dispositifs Optimisés) et a pour objectifs l’étude d’implants rachidiens innovants et le développement d’implants rachidiens optimisés. Au cours de ce travail, plusieurs études ont été réalisées, qu’elles soient numériques ou expérimentales, afin d’étudier le comportement de spécimens rachidiens thoraco-lombaires et lombo-sacrés, à des états intacts et instrumentés avec différents implants. Plusieurs dispositifs chirurgicaux ont pu être évalués, en étudiant notamment le cas de prothèses d’arthroplastie, conduisant à des résultats très différents. Les résultats obtenus au cours des différentes études réalisées ont permis d’établir un cahier des charges complet et précis, posant ainsi les bases pouvant mener à la création d’un nouvel implant rachidien optimisé.

Dans un contexte énergétique incertain, l’idée de récupérer un flux de chaleur perdu en courant électrique apparait séduisante : c’est le principe de la thermoélectricité. Ce travail de thèse a pour objectif de montrer que les défauts qui influencent les propriétés physiques peuvent être utilisés pour les moduler et ainsi améliorer les performances des matériaux thermoélectriques, dont leur facteur de mérite (ZTm = S²/ρκ ). Les défauts ont été introduits via un processus hors équilibre, couramment utilisé dans l’industrie du semi-conducteur, appelé implantation ionique. Des films minces de ScN ont ainsi été implantés à différents taux d’endommagement et l’effet des ions a été examiné à travers différentes techniques de caractérisation permettant d’analyser en détail l’évolution des propriétés structurales et thermoélectriques. Les résultats montrent que quel que soit l’ion considéré, la génération de défauts induit systématiquement une diminution importante de la conductivité thermique (κ). Cependant, dans le ScN l’implantation provoque également un changement du mode de conduction électrique, de type métallique à semi-conducteur. Ce changement est imputé à des défauts de type ponctuel qui induisent des états localisés proches du niveau de Fermi, entrainant alors un mode de conduction par sauts (VRH). Ces défauts guérissent dès 400 K, laissant place à un autre type de défauts dits complexes qui sont notamment responsables de l’augmentation de la résistivité (ρ) mais également de l’amélioration du coefficient Seebeck (S). Ainsi, après implantation le ZTm du ScN peut être amélioré jusqu’à 150%. Des recuits thermiques post-implantation montrent une évolution des défauts et une guérison de l’endommagement simultanément, permettant ainsi de restaurer la résistivité tout en préservant un effet sur la conductivité thermique. L’implantation ionique apparait donc comme une technique adaptée pour moduler les propriétés des matériaux thermoélectriques.

Cette thèse est divisée en deux parties indépendantes. La première partie se situe dans le contexte de l’analyse théorique et numérique de quelques généralisations de Cahn-Hilliard et Allen-Cahn équations. Tout d’abord, nous considérons une équation de Cahn-Hilliard avec un terme de prolifération et dotée de conditions aux limites de Neumann. Un tel modèle a, en particulier, des applications en biologie. Nous commençons par prendre un terme non linéaire régulier. Nous prouvons l’existence et le caractère unique de la solution locale (dans le temps) au problème. Ensuite, nous considérons un terme logarithmique non linéaire. Nous prouvons l’existence d’une solution locale (dans le temps) biologiquement pertinente au problème. De plus, nous donnons une condition qui assure l’existence d’une solution globale (dans le temps). On donne des simulations numériques qui confirment les résultats théoriques obtenus. Ensuite, nous étudions une équation d’Allen-Cahn basée sur un équilibre de microforce et un paramètre d’ordre sans contrainte, nous ajoutons un terme source à l’équation. Nous considérons d’abord le terme source, g(s) = βs, et obtenir l’existence, l’unicité et la régularité des solutions. Nous prouvons que, sur des intervalles de temps finis, les solutions convergent vers celles de l’équation de Cahn-Hilliard-Oono lorsqu’un petit paramètre va à zéro puis à celles de l’équation originale de Cahn-Hilliard lorsque β → 0 +. Ensuite, nous considérons un autre terme source et obtenons des résultats similaires. Dans ce cas, nous prouvons que les solutions convergent vers celles d’une équation de Cahn-Hilliard sur des intervalles de temps finis lorsqu’un petit paramètre va à zéro. Nous donnons enfin quelques simulations numériques qui confirment les résultats théoriques. Dans la deuxième partie de cette thèse, trois modèles mathématiques stochastiques sont développés pour la propagation de la maladie à coronavirus (COVID-19). Ces modèles prennent en compte les caractéristiques particulières connues de cette maladie tels que l’existence de cas infectieux non détectés et les différentes conditions sociales et infectieuses des personnes infectées. En particulier, ils comprennent une nouvelle approche qui considère la structure sociale, la fraction des cas détectés par rapport au nombre total réel de cas infectés, l’afflux de personnes infectées non détectées en provenance de l’extérieur des frontières, ainsi que la recherche des contacts et la période de quarantaine pour les voyageurs. Deux de ces modèles sont des modèles discrets d’espace temps-états discrets (l’un est simplifié et l’autre est complet) tandis que le troisième est un modèle intégro-différentiel stochastique temps-espace d’états continu obtenu par un passage formel à la limite du modèle discret simplifié proposé. D’un point de vue numérique, le cas particulier du Liban a été étudié et les données communiquées ont été utilisées pour estimer les paramètres complets du modèle discret, qui peuvent être intéressants pour estimer la propagation de la COVID-19 dans d’autres pays. Les résultats de simulation obtenus ont montré un bon accord avec les données rapportées. De plus, une analyse des paramètres est présentée afin de mieux comprendre le rôle de certains paramètres. Cela peut aider les décideurs politiques à décider de différentes mesures de distanciation sociale.

Cibler des biomarqueurs pour améliorer le diagnostic et les traitements des cancers est devenu un véritable défi médical, voire un challenge sociétal. En effet, le cancer est la seconde cause de mortalité dans le monde, avec des disparités en termes d'incidence et de nombre de décès, fortes selon les pays. Il y a un besoin urgent de développer des outils de diagnostic clinique non-invasif, simple, précis et surtout accessible au plus grand nombre. Dans ce contexte, nous avons proposé une nouvelle stratégie de diagnostic, appelée la volatolomique induite. Elle repose sur l'utilisation de sondes isotopiques non-toxiques, libérant des Composés Organiques Volatils (COVs). Ces sondes activables par des enzymes, peuvent mettre en évidence des marqueurs enzymatiques associés à des pathologies, telles que le cancer. Dans une précédente étude, nous avons démontré l'efficacité d'une première sonde, i.e. ethylglucuronide-D5, activée par la β-glucuronidase, pour diagnostiquer des tumeurs solides in vivo et suivre leur évolution au cours d'un traitement chimio-thérapeutique. Afin d'améliorer la robustesse de cette stratégie et limiter le nombre de faux-positifs qui peuvent être induit par le ciblage d'une seule et unique enzyme, j'ai développé un cocktail de sondes activables chacune par une glycosidase, marqueur des cancers. Cette stratégie a alors été validée sur modèles murins, et permet la discrimination entre des souris saines et des souris cancéreuses après injection du cocktail. Afin de faciliter le transfert de ce nouvel outil diagnostic en clinique, j'ai également participé au développement d'un protocole clinique basé sur l'ajout de cocktail de sondes dans un prélèvement sanguin. Bien que l'essai clinique n'ait pas encore débuté, les phases de développement et d'optimisation ont, elles, été achevées. En parallèle, afin de confirmer la présence des glycosidases dans le microenvironnement tumoral, j'ai mis au point une stratégie de protéomique chimique afin de séparer les protéines abondantes (albumine, fibronectine) des glycosidases, présentes en très petite quantité dans les tissus malins. De ce fait, une approche de protéomique middle-down avec un agent chimique (NTCB) a été développée afin d'obtenir des peptides protéotypiques pour chacune des glycosidases. Cette approche transversale devrait permettre de certifier la présence des protéines ciblées dans la matrice extracellulaire des tumeurs solides.

Le développement de nouvelles méthodes durables permettant la conversion de composés oxygénés issus de la biomasse en molécules aminées à haute valeur ajoutée est très recherché. Plus particulièrement, l'amination de sucres présente un intérêt particulier pour différents domaines d’applications. Cette réaction est décrite dans la littérature et se fait généralement par amination réductrice et est donc limitée à la position anomérique des sucres. Afin d’aminer les fonctions alcools, il est possible d’utiliser la méthode d’auto-transfert d’hydrogène. L’un des verrous de cette réaction est la maîtrise de sa sélectivité qui peut dépendre de plusieurs paramètres tel que le type du substrat, la nature du catalyseur (homogène, hétérogène) ou des conditions expérimentales utilisées (température, pression, additif…). L’objectif de ces travaux de thèse est donc de réaliser l’amination d’un sucre, le méthylglucose, qui servira de substrat modèle, par réaction d’auto-transfert d’hydrogène. Le principal défi sera d’obtenir un contrôle de la sélectivité de la réaction spécifiquement vers la mono-amination du sucre, mais également un contrôle de la sélectivité vers la formation de l’amine secondaire ou tertiaire. La réaction pourra être contrôlée en modulant les conditions réactionnelles et notamment en utilisant un catalyseur de nature hétérogène ou homogène. Cette méthodologie a été appliquée à d’autres sucres.

Le don d'organes est un acte crucial pour les personnes en attente de transplantation, mais la disponibilité limitée d'organes en bon état constitue un obstacle majeur. Cela est particulièrement vrai pour les reins, car le nombre d'organes sains et viables disponibles est bien inférieur au nombre de patients en attente. Cette pénurie d'organes est un problème de santé publique majeur qui doit être résolu. Pour remédier à cette situation, les critères d'admissibilité pour les donneurs décédés considérés comme "à risque" ont été élargis, mais ces donneurs peuvent présenter un risque accru de rejet et nuire à la survie du patient transplanté en raison de la qualité compromise de l’organe. Actuellement, les médecins se basent sur des caractéristiques du donneur, telles que la biochimie, l'évaluation visuelle et les biopsies pré-greffes mais ces méthodes ont des limites qui ne permettent pas une anticipation avec un haut degré de rapidité, fidélité et reproductibilité. Notre projet de recherche vise à concevoir un outil qui permettra d'évaluer précisément la qualité d'un rein avant la transplantation. Nous avons choisi d'utiliser la métabolomique et l'intelligence artificielle (IA) pour atteindre cet objectif. La métabolomique est une branche innovante de la biologie qui étudie les métabolites, des composés qui reflètent l'état physiologique des cellules. Nous utiliserons des techniques de chromatographie liquide haute performance couplée à de la spectrométrie de masse pour mesurer les profils métaboliques des donneurs de manière non ciblée. L'IA sera ensuite utilisée pour traiter et analyser ces données obtenues. En combinant ces données avec d'autres informations cliniques, nous pourrons développer un algorithme qui permettra de prédire la qualité d'un rein avec une grande précision. Cet algorithme sera formé à partir de données provenant de différents patients ayant subi une transplantation rénale, ce qui permettra de déterminer les indicateurs les plus pertinents pour évaluer la qualité d'un rein. Nous sommes convaincus que cet outil permettra une évaluation précise de la qualité d'un rein avant la transplantation, améliorant ainsi les chances de réussite de l'intervention et réduisant les risques pour les patients. Cette combinaison de métabolomique et d'IA aura un impact significatif sur le domaine de la transplantation rénale, en fournissant des informations fiables sur la qualité des reins destinés à la transplantation. Nous sommes impatients de voir les résultats de cette recherche et de constater comment elle pourra bénéficier à un grand nombre de personnes en attente de transplantation rénale.

Cette thèse explore la manière dont l'intelligence artificielle peut diminuer l'énergie consommée dans les Data Center. L'intelligence artificielle est un vaste domaine de recherche très populaire. Ce domaine est souvent idéalisé, mais comment les nouveautés de la recherche peuvent-elles être appliquées à des cas d'utilisation réels ? Entre considérations physiques, théories mathématiques et technologies informatiques, cette thèse met en application différents domaines pour aider à déployer et améliorer les technologies récentes afin de répondre aux défis énergétiques actuels. La première partie de la thèse évalue les problèmes énergétiques et les technologies déployées dans les centres de données et les bâtiments de télécommunications. Les infrastructures d'information et de communication sont de gros consommateurs d'énergie et nécessitent des systèmes de climatisation spécifiques en raison des conditions de travail du matériel informatique. L'optimisation des systèmes de climatisation et de leur consommation est une préoccupation majeure dans la réduction de la consommation d'énergie. La deuxième partie de la thèse explore l'apprentissage statistique et probabiliste pour optimiser la consommation d'énergie. Elle se concentre principalement sur les modèles d'apprentissage par renforcement profond (Deep Reinforcement Learning) pour une prise de décisions automatisées basées sur les données. L'apprentissage profond est flexible dans la modélisation et peut s'adapter à de nombreux problèmes, ce qui est pratique lorsqu'une méthode doit être généralisée et industrialisée. La dernière partie décrit la mise en œuvre et l'application dans des environnements simples afin de soulever et de traiter les problèmes courants et de discuter de la manière d'adapter le modèle à la réalité. On sait qu'un grand nombre de projets de science des données sont très prometteurs mais ne sont pas mis en œuvre à cause des difficultés pratiques. Ce travail vise à faire un pas en avant dans l'introduction de l'IA dans des environnements sensibles tels que les centres de données.

L’antibiorésistance est un phénomène décrit depuis la découverte des premiers antibiotiques. Cependant, leur utilisation déraisonnée, à la fois en santé humain et vétérinaire, a favorisé l’émergence et l’installation de mécanismes de résistance à de nombreuses classes d’antibiotiques, dont les bêta-lactamines. Cette classe constitue le traitement de référence des infections à bacilles Gram-négatifs, comme Pseudomonas aeruginosa et Klebsiella pneumoniae. De nouvelles bêta-lactamines, comme l’association ceftolozane/tazobactam, ceftazidime/avibactam ou encore le cefiderocol, ont été développées pour être efficace sur les bactéries multi-résistantes. L’émergence de mécanismes de résistance spécifiques à ces molécules a malheureusement été décrite lors de leur utilisation clinique. De plus, de nombreux outils de diagnostics, comme le séquençage du génome entier, permettent d’identifier le ou les mécanismes potentiellement responsables de la résistance. Dans ce contexte, le but de cette thèse est d’utiliser des approches complémentaire de microbiologie, incluant de la biologie moléculaire, à des méthodes de modélisation de données, afin de caractériser des mutations responsables de résistance aux nouvelles bêta-lactamines. Dans une première partie, un couple de P. aeruginosa, initialement sensible au ceftolozane/tazobactam, puis devenu résistant sous traitement par cette association, a été spécifiquement étudié. Les mutations probablement responsables de la résistance ont été identifiées par séquençage génome entier (AmpC:p.G183D et AmpD:p.H157Y), puis reproduites dans une souche de référence (PAO1). Les données expérimentales ont montré une décorrélation entre les mesures de concentration minimal inhibitrice (CMI) et les résultats de courbes de bactéricidie (TKC). La modélisation semi-mécanistique pharmacocinétique/pharmacodynamique a permis de décrire de façon précise l’impact de chaque mutation, en incluant la contribution dans la résistance acquise (effet immédiat) et la résistance adaptative. Les outils utilisés lors de cette première partie ont permis l’obtention de résultats sur la sensibilité à l’imipénème et au ceftazidime/avibactam. Ces données sont importantes pour comprendre l’effet de mutations individuelles et associées sur la sensibilité aux antibiotiques, notamment dans le cadre du développement des antibiogrammes in silico. Dans une seconde partie, la résistance au cefiderocol apparue dans des souches cliniques de K. pneumoniae a été investiguée grâce à la mise en place de méthodes de séquençage de troisième génération au sein du laboratoire. La description de tous les mécanismes de résistance déjà présents a pu être réalisée, et une nouvelle mutation dans le gène fiu, jamais identifiée dans une souche clinique, a pu être mise en évidence.