Djago Fabiola
Développement de stratégies pour la détection de marqueurs protéiques du cancer
frDépôt légal électroniqueConsulter le texte intégral de la thèse (format PDF)
Index
École doctorale :
UFR ou institut :
Secteur de recherche :
Section CNU :
Résumé
Français
Développement de stratégies pour la détection de marqueurs protéiques du cancer
Cibler des biomarqueurs pour améliorer le diagnostic et les traitements des cancers est devenu un véritable défi médical, voire un challenge sociétal. En effet, le cancer est la seconde cause de mortalité dans le monde, avec des disparités en termes d'incidence et de nombre de décès, fortes selon les pays. Il y a un besoin urgent de développer des outils de diagnostic clinique non-invasif, simple, précis et surtout accessible au plus grand nombre. Dans ce contexte, nous avons proposé une nouvelle stratégie de diagnostic, appelée la volatolomique induite. Elle repose sur l'utilisation de sondes isotopiques non-toxiques, libérant des Composés Organiques Volatils (COVs). Ces sondes activables par des enzymes, peuvent mettre en évidence des marqueurs enzymatiques associés à des pathologies, telles que le cancer. Dans une précédente étude, nous avons démontré l'efficacité d'une première sonde, i.e. ethylglucuronide-D5, activée par la β-glucuronidase, pour diagnostiquer des tumeurs solides in vivo et suivre leur évolution au cours d'un traitement chimio-thérapeutique. Afin d'améliorer la robustesse de cette stratégie et limiter le nombre de faux-positifs qui peuvent être induit par le ciblage d'une seule et unique enzyme, j'ai développé un cocktail de sondes activables chacune par une glycosidase, marqueur des cancers. Cette stratégie a alors été validée sur modèles murins, et permet la discrimination entre des souris saines et des souris cancéreuses après injection du cocktail. Afin de faciliter le transfert de ce nouvel outil diagnostic en clinique, j'ai également participé au développement d'un protocole clinique basé sur l'ajout de cocktail de sondes dans un prélèvement sanguin. Bien que l'essai clinique n'ait pas encore débuté, les phases de développement et d'optimisation ont, elles, été achevées. En parallèle, afin de confirmer la présence des glycosidases dans le microenvironnement tumoral, j'ai mis au point une stratégie de protéomique chimique afin de séparer les protéines abondantes (albumine, fibronectine) des glycosidases, présentes en très petite quantité dans les tissus malins. De ce fait, une approche de protéomique middle-down avec un agent chimique (NTCB) a été développée afin d'obtenir des peptides protéotypiques pour chacune des glycosidases. Cette approche transversale devrait permettre de certifier la présence des protéines ciblées dans la matrice extracellulaire des tumeurs solides.
Mots-clés libres : cancer, protéomique, biochimie analytique, enzyme, protéine, biomarqueurs, COV, HRMS.
- Cancer
- Protéomique
- Biochimie analytique
- Enzymes
- Protéines
English
Development of strategies for the detection of cancer protein markers
Targeting biomarkers to improve cancer diagnosis and treatment has become a true medical, even societal challenge today. Indeed, cancer is the second cause of death worldwide, with large disparities in terms of incidence and number of deaths depending on the country. There is an urgent need to develop clinical non-invasive, simple, and accurate diagnosis tools, especially available to a greater number. In this context, we have proposed a new diagnosis strategy, called induced volatolomics. It is based on the use of non-toxic isotopic probes, releasing Volatile Organic Compounds (VOCs). These probes, which can be activated by enzymes, can highlight enzymatic markers associated with pathologies, such as cancer. In a previous study, we showed the efficiency of the first VOC-based probe, i.e. ethylglucuronide-D5 activated by β-glucuronidase,b to diagnose solid tumours in vivo and monitor tumour growth during a chemotherapy treatment. In order to improve this strategy's robustness and limit the false-positives number that can be induced by only one enzyme screening, I developed a cocktail made of probes, each activable by one glycosidase, a cancer marker. This strategy validated on a murine model allows discrimination between healthy and cancerous mice after cocktail injection. To facilitate the transfer of this new diagnosis tool to the clinic, I also got involved in the development of a clinical protocol based on adding the probe cocktail to a blood sample. While clinical trials didn't start yet, development and optimization phases were achieved. In parallel, to confirm the presence of glycosidases in the tumour microenvironment, I implemented a strategy of chemical proteomics that aims to separate abundant protein (albumin, fibronectin) from glycosidases, present in very small quantities in malignant tissue. In this way, a middle-down proteomic approach with a chemical (NTCB) was developed to obtain proteotypic peptides for each glycosidase. This transversal approach permit certification of the presence of targeted proteins in the extracellular matrix of a solid tumour.
Keywords : cancer, proteomics, bioanalytics, enzyme, protein, biomarkers, VOC, HRMS.
Notice
- Diplôme :
- Doctorat d'Université
- Établissement de soutenance :
- Université de Poitiers
- UFR, institut ou école :
- UFR des sciences fondamentales et appliquées (SFA)
- Laboratoire :
- Institut de chimie des milieux et matériaux de Poitiers - IC2MP
- Domaine de recherche :
- Chimie théorique, physique, analytique
- Directeur(s) de thèse :
- Pauline Poinot, Claude Geffroy, Sébastien Papot
- Date de soutenance :
- 28 septembre 2023
- Président du jury :
- Raphaël Delépée
- Rapporteurs :
- Christine Varon, François Fenaille
Menu :
-
-
À propos d'UPthèses
-
Voir aussi
Annexe :
-
Une question ?
Avec le service Ubib.fr, posez votre question par chat à un bibliothécaire dans la fenêtre ci-dessous :
ou par messagerie électronique 7j/7 - 24h/24h, une réponse vous sera adressée sous 48h.
Accédez au formulaire...
Université de Poitiers - 15, rue de l'Hôtel Dieu - 86034 POITIERS Cedex - France - Tél : (33) (0)5 49 45 30 00 - Fax : (33) (0)5 49 45 30 50
these@support.univ-poitiers.fr -
Crédits et mentions légales