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Thèses en ligne à l'Université de Poitiers

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Dernière mise en ligne le 02 décembre 2021

Nombre de thèses en ligne : 1254

 

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  • Les lymphocytes T CD8 innés, une nouvelle population T non conventionnelle (re)programmée en transplantation rénale   - Daniel Lauren - 08 juillet 2021

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    Les lymphocytes T (LT) CD8 innés sont une population de LT non conventionnels récemment décrits dans le laboratoire. On les qualifie de « non conventionnels » car ils possèdent des caractéristiques de l’immunité acquise (facteur de transcription Eomesodermine et phénotype T mémoire) mais aussi de l’immunité innée (récepteurs des cellules NK, réponse à une stimulation cytokinique de type inné). Les fonctions de ces cellules sont encore peu connues, même s’il existe un faisceau d’argument en faveur de leur implication dans l’immunité anti-infectieuse et anti-tumorale. Il a été décrit que l’immuno-sénescence et/ou la stimulation antigénique chronique (induite par exemple par les infections virales chroniques au cytomégalovirus ou CMV) entraîne(nt) l’expression de marqueurs NK par les LT. Ce phénotype se rapproche donc de celui de nos cellules d’intérêt. Pour étudier l’effet de la stimulation antigénique chronique sur le compartiment LT CD8, et spécialement sa composante innée, nous avons choisi comme modèle la transplantation d’organe. Dans ce domaine, la recherche s’intéresse aux populations immunitaires susceptibles de jouer un rôle dans la tolérance ou le rejet du greffon. Parmi elles, les LT CD8 innés méritent une attention spéciale, ceci du fait de leurs fonctions innées effectrices/cytotoxiques. Nous avons présumé leur (re)programmation par la stimulation antigénique chronique (du greffon et/ou virale) pendant la transplantation. Cette hypothèse a été testée à partir d’une cohorte de patients transplantés rénaux depuis plus de dix ans, sous traitement immunosuppresseur minimisé (ciclosporine A (CsA) en monothérapie), en l’absence de signe clinico-biologique de rejet. Notre travail a d’abord permis de révéler dans les LT CD8 innés issus des donneurs sains (DS) un phénotype sénescent accentué (fréquence de cellules CD27(-)CD28(-) augmentée) que les LT CD8 conventionnels. En outre, la fréquence de cette population T innée, contrairement aux LT CD8 conventionnels, ne corrélait pas avec l’âge. Dans la cohorte de patients transplantés, nous avons observé une augmentation de la fréquence des LT CD8 innés, accompagnée d’un phénotype sénescent et effecteur terminal (CD45RA(+)CCR7(-)) exacerbé, comparativement aux cellules des DS. Les patients présentant une sérologie positive pour le CMV avaient un phénotype sénescent accru par rapport aux patients présentant une sérologie négative. En altérant la signalisation du TCR, le traitement immunosuppresseur CsA pourrait faciliter la (re)programmation des LT CD8 en faveur de leur versant inné. En accord avec cette hypothèse, une modélisation in vitro des effets de la CsA sur les LT CD8 provenant de DS en présence d’une stimulation du TCR et d’IL-15 a permis de documenter une augmentation du pool de LT CD8 innés au détriment du pool de LT naïfs, laquelle est accompagnée d’une valorisation de leurs fonctions (production innée d’IFN-γ). A l’inverse, chez les patients, les LT CD8 innés étaient dysfonctionnels, avec une production innée d’IFN-γ diminuée qui pourrait résulter de leur expression membranaire diminuée du récepteur de l’IL-15, cytokine indispensable aux LT CD8 innés. Ce dysfonctionnement, qui ne peut être attribué à un programme d’exhaustion ni être relié à un antécédent de cancer, pose la question du rôle de la stimulation allo-spécifique chronique. De façon générale, ce travail suggère que le contexte d’allogreffe rénale entraîne une reprogrammation et un phénotype de type « vieillissement » des LT CD8 innés, liés au moins en partie au traitement immunosuppresseur. Cette hypothèse devra être confortée par une analyse fine de l’allo-spécificité des LT CD8 innés dirigée contre le greffon.

  • Le système d'information multi-sources du Registre général des cancers de Poitou-Charentes. Conception, développement et applications à l'ère des données massives en santé   - Defossez Gautier - 01 juillet 2021

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    Les registres du cancer sont au plan international l’outil de référence pour produire une vision exhaustive (non biaisée) du poids, de la dynamique et de la gravité du cancer dans la population générale. Leur travail de classification et de codage des diagnostics selon des normes internationales confère aux données finales une qualité spécifique et une comparabilité dans le temps et dans l’espace qui les rendent incontournables pour décrire l’évolution et la prise en charge du cancer dans un environnement non contrôlé. Leur travail repose sur un processus d’enquête rigoureux dont la complexité est largement dépendante des capacités à accéder et à rassembler efficacement toutes les données utiles concernant un même individu. Créé en 2007, le Registre Général des Cancers de Poitou-Charentes (RGCPC) est un registre de génération récente, débuté à une période propice à la mise en œuvre d’une réflexion sur l’optimisation du processus d’enregistrement. Porté par l’informatisation des données médicales et l’interopérabilité croissante des systèmes d’information, le RGCPC a développé et expérimenté sur 10 ans un système d’information multi-sources associant des méthodes innovantes de traitement et de représentation de l’information fondées sur la réutilisation de données standardisées produites pour d’autres finalités. Dans une première partie, ce travail présente les principes fondateurs et l’implémentation d’un système capable de rassembler des volumes élevés de données, hautement qualifiantes et structurées, et rendues interopérables sur le plan sémantique pour faire l’objet d’approches algorithmiques. Les données sont collectées pluri annuellement auprès de 110 partenaires représentant sept sources de données (cliniques, biologiques et médico-administratives). Deux algorithmes assistent l’opérateur du registre en dématérialisant une grande partie des tâches préalables à l’enregistrement des tumeurs. Un premier algorithme crée les tumeurs et leurs caractéristiques (publication), puis un 2ème algorithme modélise le parcours de soin de chaque individu selon une séquence ordonnée d’évènements horodatés consultable au sein d’une interface sécurisée (publication). Des approches de machine learning sont testées pour contourner l’éventuelle absence de codification des prélèvements anatomopathologiques (publication). La deuxième partie s’intéresse au large champ de recherche et d’évaluation rendu possible par la disponibilité de ce système d’information intégré. Des appariements avec d’autres données de santé ont été testés, dans le cadre d’autorisations réglementaires, pour enrichir la contextualisation et la connaissance des parcours de soins, et reconnaître le rôle stratégique des registres du cancer pour l’évaluation en « vie réelle » des pratiques de soins et des services de santé (preuve de concept) : dépistage, diagnostic moléculaire, traitement du cancer, pharmaco épidémiologie (quatre publications principales). L’appariement des données du RGCPC à celles du registre REIN (insuffisance rénale chronique terminale) a constitué un cas d’usage veillant à expérimenter un prototype de plateforme dédiée au partage collaboratif des données massives en santé (publication). La dernière partie de ce travail propose une discussion ouverte sur la pertinence des solutions proposées face aux exigences de qualité, de coût et de transférabilité, puis dresse les perspectives et retombées attendues pour la surveillance, l’évaluation et la recherche à l’ère des données massives en santé.

  • Contribution aux méthodes SPH pour simuler l'amortissement d'un train de vagues dans une structure poreuse   - Ramos Ortega Melissa - 30 juin 2021

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    Le passage des navires dans une voie navigable produit des ondes de batillage qui modifient le régime d’écoulement du canal, affectent les berges, remettent du matériel en suspension et modifient la morphologie du lit. L’énergie transmise par les ondes de batillage dans les berges est dissipée par la friction de l’écoulement à l’intérieur des berges. Lorsque cet écoulement interne est intense, le risque d’érosion des berges apparaît. Les ondes de batillage peuvent alors être à l’origine de la destruction des berges. Pour connaître la stabilité des berges des canaux navigables, il faut estimer le comportement de l’écoulement dans les canaux navigables et dans les berges. L’objectif de ce travail est de construire un code 2D permettant de simuler l’amortissement d’un train de vagues dans une structure poreuse. La modélisation de l’interaction des vagues est difficile dû à la nécessité de connaître la distribution précise de la pression du fluide en fonction de la porosité du matériau. Des améliorations des méthodes Smoothed Particle Hydrodynamics (SPH) ont été proposées pour corriger les problèmes de champs de pression et des conditions aux limites sur l'interface fluide pur-milieu poreux. Deux approches classiques, SPH faiblement compressible (WCSPH) et SPH incompressible (ISPH) ont été optimisés. Les méthodes ISPH sont coûteuses en termes de temps CPU dû à la résolution de l’équation de Poisson pour obtenir la distribution de pression. Par conséquent, un couplage ISPH-maillage est adopté pour calculer la pression sur une grille régulière, réduire le temps CPU et obtenir une méthode efficace. De plus, une technique de remaillage est proposée pour garantir une distribution uniforme des particules. À partir d’une audite sur les méthodes particulaires SPH, la méthode SPH la plus robuste est utilisée pour le développement du code 2D. La comparaison des algorithmes optimisés ISPH et WCSPH pour simuler trois benckmarks d’écoulements incompressibles a été faite : un vortex de Lamb-Oseen, un écoulement de cavité entraînée et la rupture de barrage. Les effets de la résolution spatiale sont considérés dans l’étude ainsi que le nombre de Reynolds, la fréquence de remaillage, le pas de temps et le temps de calcul. WCSPH est moins robuste, mais il se limite à des discrétisations fines et à très petits pas de temps associés à la condition de Courant-Friedrichs-Lewy (CFL). ISPH est plus robuste en termes de temps et du maillage. La solution du problème de Poisson sur une grille a largement réduit le temps de calcul, mais ISPH reste aussi performant que WCSPH. Pour simuler l'écoulement à l'interface fluide pur-milieu poreux, les méthodes SPH sont exposées à deux difficultés. La continuité de la pression, de la vitesse et des contraintes normales et tangentielles doit être garantie. La différence du comportement de l'écoulement entre la zone fluide pur et la zone poreuse, par l'influence de la porosité, seront traitées avec l'équation de Brinkman pour résoudre de manière simultanée l'écoulement dans les deux zones et garantir la continuité des quantités physiques dans l'interface. Une deuxième difficulté est la différence de taille des particules. Le développement de Taylor à l’ordre 2 est appliqué à la fonction de lissage du noyau afin de prendre en compte les tailles des particules différentes. La validation de l’amélioration se fait avec l'infiltration d'un écoulement dans une structure poreuse à partir d'une rupture de barrage. Une validation finale du couplage batteur-structure poreuse est présentée. Le train de vagues est simulé par l’introduction d’une force source dans l’équation de conservation de mouvement. Le calcul des coefficients de réflexion et de dissipation sera présenté et comparé à des solutions analytiques pour quantifier l’amortissement de l’énergie des vagues.


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