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Jaber Mohamed

Les thèses encadrées par "Jaber Mohamed"

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9 ressources ont été trouvées. Voici les résultats 1 à 9
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  • Stratégies environnementales et pharmacologiques du traitement de la rechute à la cocaïne : du comportement à la neurobiologie    - Chauvet Claudia  -  29 septembre 2011

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    L'addiction est une maladie psychiatrique chronique caractérisée par des comportements répétitifs et compulsifs plus ou moins nuisibles pour la santé. L'une des caractéristiques fondamentales à prendre en considération est la rechute, c'est-à-dire la reprise de la consommation de drogue, pouvant survenir après des années d'abstinence. Etudier les déterminants favorisant l'abstinence et diminuant la rechute est indispensable non seulement pour mieux comprendre la toxicomanie mais aussi pour développer des modalités thérapeutiques centrées sur la prévention à long terme. Dans cette optique, l'objectif principal de ma thèse a été l'étude de l'influence de l'environnement enrichi (EE) sur la rechute à la cocaïne. L'EE consiste à fournir aux animaux de laboratoire une stimulation des fonctions sensorielles, cognitives et motrices. Ainsi, l'EE est considéré comme un modèle animal pour étudier les conséquences des conditions de vie positives sur les maladies du cerveau. Par l'utilisation de différents modèles animaux d'addiction à la cocaïne, nous avons mis en évidence que l'EE possède des propriétés curatives, une fois les comportements relatifs à l'addiction installés. Nous avons démontré que l'EE est capable d'éliminer les conséquences comportementales induites par des injections répétées de drogue chez la souris par l'utilisation du modèle animal de sensibilisation comportementale. Nous avons mis en évidence le rôle curatif de l'EE sur la rechute à la cocaïne et sur le comportement de recherche de drogue en général par l'utilisation du modèle animal de préférence conditionnée (PPC). Nous avons ensuite confirmé ensuite le rôle curatif de l'EE chez le rat...

  • Physiopathologie des déficits moteurs dans les troubles du spectre autistique : approche neuroanatomique dans deux modèles environnementaux    - Haïda Obélia  -  07 décembre 2018

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    Les troubles du spectre autistique (TSA) sont une pathologie psychiatrique neurodéveloppementale dont les premiers signes apparaissent dès l’enfance et persistent tout au long de la vie. Leur étiologie complexe reste encore très mal connue et les données actuelles n’ont pas permis à ce jour de développer des traitements curatifs. L’objectif de cette thèse était d’identifier les réseaux neuronaux impliqués dans les symptômes moteurs afin de proposer une nouvelle piste diagnostique et d’ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques ciblant ces réseaux. Nous avons donc exploré par une approche neuroanatomique, les régions contribuant au contrôle moteur : le cervelet, la substance noire pars compacta, le striatum et le cortex moteur. Cette étude a été réalisée sur deux modèles murins environnementaux liés à une exposition in utero soit à une molécule pharmacologique utilisée comme traitement antiépileptique : l’acide valproïque, soit à un agent pathogène mimant une infection virale : l’acide polyinosinique:polycytidylique. Nos résultats indiquent des pertes neuronales restrictives dans le cervelet et dans le cortex moteur qui dépendent du sexe des animaux et du modèle. Ils reflètent alors l’hétérogénéité retrouvée chez les patients selon les syndromes ainsi que les différences entre les hommes et les femmes. Nous avons également montré que cette perte neuronale pouvait être liée à la fois aux déficits moteurs et sociaux. Ainsi, ces régions cérébrales pourraient servir de cible thérapeutique pour pallier à ces symptômes des TSA.

  • Modélisation environnementale et génétique des troubles du spectre autistique : aspects comportementaux et moléculaires    - Maïsterrena Alexandre  -  15 décembre 2022

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    Les troubles du spectre autistique (TSA) sont un ensemble de troubles neurodéveloppementaux caractérisés par deux symptômes principaux : des déficits d’interaction sociale et des comportements stéréotypés et répétitifs. De nombreuses comorbidités ont été associées aux TSA comme la présence de troubles moteurs ou l’hyperactivité. Les TSA ont un impact sociétal important avec une prévalence d’un enfant sur 100. Il n’existe aujourd’hui aucun traitement curatif des TSA, leur prise en charge passant principalement par des thérapies comportementales associées à des traitements pharmacologiques symptomatiques. Ces thérapies sont plus efficaces si implémentées tôt chez l’enfant. Or le diagnostic des TSA est difficile et long, reposant principalement sur une évaluation des capacités sociales conduisant à une grande variabilité de la prévalence selon les méthodes diagnostics utilisées. Ainsi, le premier objectif de ma thèse a été d’étudier la présence de troubles moteurs et de la marche dans un modèle génétique avec une mutation du gène shank3 (SH3) des TSA et d’explorer les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents. Ceci est d’intérêt afin de proposer d’implémenter en clinique ces mesures pour contribuer à un diagnostic objectif et précoce. La relative simplicité des techniques utilisées actuellement pour caractériser les interactions sociales chez les modèles animaux de TSA ne permet pas une étude prolongée dans le temps de ces déficits ni de déterminer leur nature dans un groupe d’animaux. Ainsi, le second objectif de ma thèse a été la mise en place d’une nouvelle méthode d’étude des interactions sociales, le Live Mouse Tracker (LMT), pour déterminer le comportement social dans un groupe de 4 animaux sur une durée pouvant aller jusqu’à 3 jours. Ceci a été réalisé dans modèle des TSA éprouvé, celui de préexposition prénatale à l’acide valproïque (Dépakine) (VPA). Avec cette procédure, j’ai pu montrer la présence de déficits sociaux chez les femelles VPA qui n’étaient pas détectables auparavant avec la technique du test à 3 chambres (3-CT). J’ai aussi pu caractériser de manière détaillée ces troubles en montrant que les souris VPA présentent principalement des difficultés à établir et renforcer les contacts sociaux mais une fois que ceux-ci ont été mis en place, les souris VPA présentent des interactions sociales similaires aux souris contrôles. De plus, j’ai pu montrer que la présence de souris contrôles avaient un impact positif sur les capacités sociales des souris VPA, mais que la présence de souris VPA avait-elle un impact négatif sur les capacités sociales des souris contrôles. Enfin, j’ai contribué à un travail visant à déterminer l’état de la transmission glutamatergique et dopaminergique dans ce modèle VPA de TSA. Se faisant, j’ai pu montrer que ces deux systèmes majeurs de transmission étaient faiblement impactés par la pathologie. En conclusion, au cours de ma thèse j’ai pu dans un premier temps montrer la présence de troubles significatifs moteurs et de la marche dans un modèle génétique des TSA. Puis dans un second temps j’ai caractérisé le profil social de manière détaillée d’un modèle environnemental des TSA, ainsi que mis en évidence l’importance de l’environnement social sur les capacités sociales des souris.

  • Mécanismes andogènes de contrôle des cellules souches du cerveau du mammifère nouveau-né et adulte    - Nicoleau Camille  -  27 novembre 2008

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    Dans le cerveau de mammifères adultes des cellules souches persistent au sein de la zone sous-ventriculaire (SVZ). Ces cellules prolifèrent et génèrent des neurones et des cellules gliales. Les cellules souches neurales contribuent au remplacement constitutif de neurones du bulbe olfactif et sont recrutées après lésion. Toutefois, le remplacement des neurones perdus est limité et les mécanismes sous-jacents restent à élucider. Notre objectif a été d'identifier des facteurs diffusibles endogènes capables d'influencer la prolifération, l'autorenouvellement, la différenciation et la mort des cellules souches neurales. Ces facteurs ont été recherchés au sein, d'une part, du cortex cérébral lésé et d'autre part, du foie, un organe ayant d'impressionnantes capacités de régénération. Nos résultats établissent que les facteurs libérés par le cortex suite à une lésion favorisent la prolifération des cellules de SVZ et la différenciation neuronale des précurseurs in vitro. Nous identifions le FGF-2 (Fibroblast Growth Factor) comme responsable des effets mitogènes du cortex cérébral lésé. Nous montrons aussi que les facteurs libérés par le tissu hépatique adulte augmentent la prolifération des cellules de la SVZ et orientent leur différenciation vers un phénotype glial radiaire. Notre étude identifie le HGF (Hepatocyte Growth Factor) comme responsable majeur de l'effet prolifératif. Nous montrons que le récepteur du HGF, c-Met, est exprimé par les cellules immatures et que l'administration de HGF in vitro ou in vivo augmente le nombre de cellules aux caractéristiques de souches dans la SVZ. De plus, nous démontrons que les cellules de SVZ libèrent du HGF qui agit de manière autocrine/paracrine sur les cellules souches neurales aussi bien in vitro que in vivo. L'identification des régulateurs endogènes des cellules souches neurales est une étape majeure dans la mise en place de stratégies thérapeutiques basées sur l'utilisation de ces cellules.

  • Etude de l'expression de la molécule de guidage éphrine-A5 dans le cerveau de souris au cours du développement : implication dans la mise en place de la voie mésostriatale    - Deschamps Claire  -  30 septembre 2010

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    Le fonctionnement du système nerveux dépend de la mise en place d'un réseau complexe de connexions neuronales au cours du développement embryonnaire et postnatal. Comprendre comment ces réseaux neuronaux s'établissent est un axe majeur de la neurobiologie du développement. Au-delà de son importance fondamentale, la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires du guidage axonal représente un enjeu capital pour appréhender les situations pathologiques consécutives à des troubles lésionnels ou dégénératifs du système nerveux, compte tenu de l'importance des mécanismes développementaux dans la réparation des circuits neuronaux adultes. Au sein de l'équipe Physiopathologie des Troubles Neurodégénératifs et Adaptatifs de l'unité CNRS UMR 6187, le Pr. Afsaneh Gaillard a récemment réussi à reconstruire la voie nigrostriée dans un modèle murin de la maladie de Parkinson, par greffe de cellules embryonnaires issues du mésencéphale ventral. Afin d'identifier les mécanismes moléculaires mis en jeu, nous nous sommes attachés à étudier les mécanismes de guidage axonal des neurones dopaminergiques issus du mésencéphale ventral vers leur région cible, le striatum, pendant l'embryogenèse chez la souris. De précédentes études ont suggéré l'implication du couple de molécules de guidage éphrine-A5/EphA5 en se basant sur l'expression de leurs ARNm respectivement mis en évidence dans le striatum et dans le mésencéphale ventral. Cependant, aucune implication fonctionnelle n'a été démontrée. Ainsi, nous sommes-nous tout d'abord attachés à décrire, in vivo, l'expression de la protéine éphrine-A5 par immunohistochimie dans le système nerveux central de la souris au cours du développement, avant d'émettre l'hypothèse de l'implication de l'interaction éphrine-A5/EphA5 dans la mise en place de la voie mésostriatale. Nous avons notamment détecté à proximité des axones dopaminergiques, pendant l'embryogenèse et le développement post-natal, l'expression de la protéine éphrine-A5 dans le thalamus, dans le télencéphale ventral selon un gradient décroissant rostro-caudal et ventro-dorsal, et dans le striatum. Nous avons montré, in vitro par immunocytochimie et in vivo par immunohistochimie, qu'une proportion de neurones dopaminergiques exprime la protéine réceptrice EphA5. De plus, nous avons observé, par stripe assay, que la protéine purifiée éphrine-A5 exerce un effet répulsif sur la majorité des projections dopaminergiques. Chez l'embryon dont le gène codant pour éphrine-A5 a été invalidé, nous avons mis en évidence, par western blot, une diminution de l'expression de la tyrosine hydroxylase, marqueur des neurones catécholaminergiques, dans le mésencéphale ventral. L'ensemble de ces résultats suggèrent que les éphrines-A, et plus particulièrement éphrine-A5, participent au guidage axonal et à la mise en place topographique des connexions dopaminergiques mésostriatales. Ce travail nous a amenés à proposer un nouveau modèle de guidage axonal des connexions dopaminergiques mésostriatales chez la souris, dans lequel l'interaction répulsive éphrine-A5/EphA5 participerait au maintien de la trajectoire rostro-ventrale de la voie mésostriatale et à la distribution topographique des projections dans le striatum.

  • Effets des acides gras polyinsaturés n-3 dans un modèle murin environnemental de troubles du spectre autistique    - Turpin Valentine  -  10 novembre 2022

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    Les troubles du spectre autistique (TSA) sont des troubles neurodéveloppementaux, touchant 3,7 hommes pour 1 femme en France, qui se traduisent principalement par des déficits persistants dans les comportements sociaux ainsi que par des comportements, intérêts et activités restreints et répétés. L’exposition à des facteurs environnementaux, notamment durant la période périnatale, serait majoritairement impliquée dans l’étiologie des TSA. On retrouve parmi ces facteurs, des composés pharmacologiques comme l’acide valproïque (VPA) (Dépakine®), dont l’exposition in utero augmente la probabilité de développer des TSA. Le cervelet, par ses fonctions cognitives et motrices, représente l’une des structures les plus impliquées dans la physiopathologie des TSA par des modifications anatomiques, cellulaires et moléculaires chez des patients et modèles animaux de TSA. Une supplémentation en acides gras polyinsaturés à longue chaîne n-3 (AGPI-LC n-3) sur plusieurs mois permet de réduire les symptômes de TSA chez des enfants. L’objectif de cette thèse a donc été de déterminer si une alimentation supplémentée en AGPI-LC n-3 en période périnatale pouvait protéger des symptômes de TSA induits par une exposition in utero au VPA chez la souris. Nous avons réalisé une étude longitudinale portant sur l’évolution des symptômes sociaux et moteurs ainsi que sur les corrélats cellulaires et moléculaires cérébelleux chez des souris mâles et femelles. Ces travaux ont permis de mettre en évidence qu’une alimentation équilibrée en AGPI n-3 et n-6 permet de protéger contre l’apparition de symptômes comportementaux, la perte de neurones cérébelleux et la dysbiose du microbiote intestinal.

  • Déterminants moteurs des troubles du spectre autistiques (TSA)    - Al Sagheer Tareq Mohammad  -  18 décembre 2017

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    Les troubles du spectre de l'autisme (TSA) sont des troubles neurodéveloppementaux associés à des déficits persistants dans la communication sociale et à des comportements répétitifs. Notre travail est basé sur l’exploration des troubles moteurs associés à cette pathologie avec comme hypothèse de travail la possibilité que cette approche puisse offrir des éléments de diagnostic précoce. Pour cela, nous avons utilisé deux modèles animaux de toxicité prénatale (E12,5) chez la souris suite à l’administration d’un agent antiépileptique, l'acide valproïque (VPA), ou d’un analogue synthétique de l'ARN double brin viral l’acide polyinosinique-polycytidylique (Poly I:C). Nous avons réalisé une évaluation générale du développement post-natal et une exploration précise de la sociabilité et du comportement moteur fin. Nos résultats montrent: 1- un dysfonctionnement moteur et sensorimoteur précoce dans le modèle VPA, indiquant que ce modèle est approprié pour étudier la contribution des altérations motrices à l’étiologie des TSA; 2- des effets différentiels sur la sociabilité en fonction du sexe ; 3- la présence de déficits moteurs mais pas de déficits sociaux chez les femelles. Nos résultats suggèrent que le comportement moteurs peut offrir un outil de diagnostic précoce et quantitatif des TSA. Ce travail ouvre la voie vers des explorations cliniques de ces déficits et potentiellement vers des pistes thérapeutiques ciblées vers le cervelet.

  • Altérations comportementales et striatales au cours du vieillissement dans deux modèles murins de troubles du spectre autistique    - Thabault Mathieu  -  30 septembre 2022

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    Les troubles du spectre autistique sont un ensemble de troubles neurodéveloppementaux affectant 1 personne sur 160 dans le monde et se traduisant par des troubles sociaux et de communication, ainsi qu’un ensemble restreint d’intérêts et de comportements. Des altérations dans les niveaux de GABA ont été mises en évidences chez les patients atteints de troubles du spectre autistique (TSA) depuis plusieurs décennies déjà, mais les mécanismes qui sous-tendent ces altérations ne sont pas clairement définis à ce jour. L’une des structures impliquée dans la physiopathologie des TSA est le striatum, qui est impliqué dans des fonctions motrices, associatives et cognitives, toutes trois altérées dans les TSA. Dans les travaux présentés ici, deux modèles murins transgéniques de TSA ont été utilisés (Shank3∆C/∆C et Cntnap2-/-) en raison de leur forte validité conceptuelle, ces mutations étant identifiées dans des formes syndromiques et non-syndromiques de TSA chez l’Homme. Les travaux présentés ici portent sur l’évolution des symptômes autistiques moteurs avec l’âge et des altérations striatales dans des groupes expérimentaux composés de souris âgées de 10 semaines, 20 semaines et 40 semaines, mâles et femelles, dans ces deux modèles murins transgéniques de TSA. Les résultats présentés ici montrent la présence de stéréotypies motrices aux différents âges, s’aggravant avec l’âge. L’enregistrement électrophysiologique des neurones de projection (MSN) du striatum dorsolatéral montre des dysfonctions dans la transmission GABAergique évoluant avec l’âge. Afin d’étudier les possibles causes de ces altérations fonctionnelles, la morphologie de ces neurones a été évaluée d’une part afin de déterminer l’impact du vieillissement sur celle-ci dans les deux modèles. D’autre part, l’étude des interneurones parvalbumine (PV), principale source de GABA sur les neurones de projection a été réalisée par électrophysiologie ex-vivo, incluant une approche optogénétique pour mesurer la communication PV-MSN. Enfin, une approche chimiogénétique a permis d’étudier la restauration d’un phénotype typique chez les souris TSA. Les travaux présentés ici permettent donc de caractériser les dysfonctions striatales dans les deux modèles utilisés, ainsi que d’établir une chronologie de leur apparition et de leur mise en place.

  • Adaptations neuronales dans les maladies psychiatriques associées à une hyperdopaminergie    - El Rawas Rana  -  28 novembre 2008

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    Ce travail porte sur deux projets ayant pour fil conducteur la transmission dopaminergique. Ces projets portent sur deux maladies psychiatriques associées, d'une manière ou d'une autre, à une hyperdopaminergie : la dépendance aux drogues et la schizophrénie. La dépendance aux drogues constitue le projet principal de ma thèse et la schizophrénie est un projet en collaboration avec l'université Américaine de Beyrouth. Dans un premier temps, nous avons étudié chez la souris l'influence d'un environnement qui mime les conditions positives comme l'environnement enrichi durant les premiers stades de vie, sur la vulnérabilité aux drogues comme la cocaïne et l'héroïne ayant des mécanismes d'actions différentes. Nous nous sommes focalisés sur le système dopaminergique mésolimbique qui projette vers le striatum ventral et qui est considéré comme un maillon central de circuit de récompense. Nos résultats montrent que les conditions environnementales positives peuvent protéger contre les effets renforçants de la cocaïne et de l'héroïne. La protection contre les effets de la cocaïne semble être médiée par une réduction de la réactivité des neurones du striatum au niveau post synaptique. Nous avons trouvé aussi une dissociation entre les effets activants et récompensants de l'héroïne reflétant que les effets récompensants de l'héroïne sont, en partie, indépendants du système dopaminergique mésolimbique. Ces études montrent que l'environnement enrichi diminue la vulnérabilité à développer l'addiction aux drogues. Ensuite, nous avons étudié l'influence de l'environnement enrichi sur les effets stimulants et récompensants de la cocaïne après l'installation de la dépendance ainsi que sur la rechute à la cocaïne. Nous avons participé à une étude montrant que les influences de l'environnement enrichi ne sont pas restreintes à son rôle protecteur contre les effets des drogues. L'environnement enrichi est aussi capable d'éliminer les conséquences comportementales et neurochimiques des injections répétées des drogues et empêcher le phénomène de rechute. De ce fait, l'environnement enrichi possède aussi un rôle curatif de l'addiction aux drogues. Concernant le deuxième axe de l'étude, nous avons étudié par hybridation in situ l'expression des gènes des récepteurs dopaminergiques D1 et D2, de la sous unités NR1 et NR2A des récepteurs NMDA glutamatergiques et des neuropeptides (substance P, enképhaline, dynorphine) dans un modèle animal de la schizophrénie. Ce modèle s'agit des rats ayant une lésion néonatale de l'hippocampe ventrale et montrant après la puberté des changements comportementaux associés à une augmentation de l'activité dopaminergique dans le striatum et un dysfonctionnement du cortex préfrontal, consistants avec la schizophrénie. Nous avons montré que l'émergence de ces comportements après la puberté est associée à une diminution de l'expression du récepteur D2 et des neuropeptides (enképhaline et substance P) dans le striatum, et une augmentation de l'expression de NR1 dans le cortex. Ces changements semblent être des mécanismes compensatoires à l'augmentation de l'activité dopaminergique dans le striatum et à l'hypofonctionnement des récepteurs NMDA dans le cortex, qui n'apparaissent, similairement à la schizophrénie, qu'après la puberté.

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