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Altérations comportementales et striatales au cours du vieillissement dans deux modèles murins de troubles du spectre autistique

Les troubles du spectre autistique sont un ensemble de troubles neurodéveloppementaux affectant 1 personne sur 160 dans le monde et se traduisant par des troubles sociaux et de communication, ainsi qu’un ensemble restreint d’intérêts et de comportements. Des altérations dans les niveaux de GABA ont été mises en évidences chez les patients atteints de troubles du spectre autistique (TSA) depuis plusieurs décennies déjà, mais les mécanismes qui sous-tendent ces altérations ne sont pas clairement définis à ce jour. L’une des structures impliquée dans la physiopathologie des TSA est le striatum, qui est impliqué dans des fonctions motrices, associatives et cognitives, toutes trois altérées dans les TSA. Dans les travaux présentés ici, deux modèles murins transgéniques de TSA ont été utilisés (Shank3∆C/∆C et Cntnap2-/-) en raison de leur forte validité conceptuelle, ces mutations étant identifiées dans des formes syndromiques et non-syndromiques de TSA chez l’Homme. Les travaux présentés ici portent sur l’évolution des symptômes autistiques moteurs avec l’âge et des altérations striatales dans des groupes expérimentaux composés de souris âgées de 10 semaines, 20 semaines et 40 semaines, mâles et femelles, dans ces deux modèles murins transgéniques de TSA. Les résultats présentés ici montrent la présence de stéréotypies motrices aux différents âges, s’aggravant avec l’âge. L’enregistrement électrophysiologique des neurones de projection (MSN) du striatum dorsolatéral montre des dysfonctions dans la transmission GABAergique évoluant avec l’âge. Afin d’étudier les possibles causes de ces altérations fonctionnelles, la morphologie de ces neurones a été évaluée d’une part afin de déterminer l’impact du vieillissement sur celle-ci dans les deux modèles. D’autre part, l’étude des interneurones parvalbumine (PV), principale source de GABA sur les neurones de projection a été réalisée par électrophysiologie ex-vivo, incluant une approche optogénétique pour mesurer la communication PV-MSN. Enfin, une approche chimiogénétique a permis d’étudier la restauration d’un phénotype typique chez les souris TSA. Les travaux présentés ici permettent donc de caractériser les dysfonctions striatales dans les deux modèles utilisés, ainsi que d’établir une chronologie de leur apparition et de leur mise en place.

Mots-clés libres : Troubles du spectre autistique, Shank3, Cntnap2, vieillissement, striatum dorsolatéral, patch-clamp, arborisation dendritique .

Rameau (langage normalisé) :
• Troubles du spectre de l'autisme
  
• Corps strié
  
• Cerveau--Vieillissement
  
• Patch-clamp, Technique du
  
• Modèles animaux