UPThèses

La résistance aux antibiotiques est devenue un problème de santé publique majeur faisant l’objet de mesures au niveau national et européen. La logique économique n’incitant pas les grands groupes pharmaceutiques à investir dans la recherche en infectiologie, les résistances apparaissent plus vite que les nouveaux antibiotiques, créant des situations d’impasses thérapeutiques. Ainsi, dans ce contexte de pénurie, des antibiotiques plus anciens comme les polymyxines, souvent délaissés à cause de leur toxicité, constituent parfois le traitement de dernier recours. La polymyxine B est l’un des principaux antibiotiques utilisés pour lutter contre les infections pulmonaires causées par les souches multirésistantes d’Acinetobacter baumannii, rencontrées chez les patients de réanimation. Cependant, plusieurs paramètres peuvent influencer l’efficacité des antibiotiques, comme par exemple la densité bactérienne au site infectieux qui varie au cours du temps : en cas de traitement et/ou de réponse immunitaire efficaces la densité bactérienne diminue, dans le cas contraire, elle augmente. Or, une forte densité bactérienne est souvent associée à une diminution de l’efficacité des antibiotiques : ce phénomène microbiologique est appelé l’effet inoculum. Ainsi dans ce travail, l’impact de la taille de l’inoculum d’A. baumannii sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la polymyxine B a été évalué à travers deux études principales : 1. L’étude pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) in vitro de la polymyxine B contre une souche clinique d’A. baumannii sensible à la polymyxine B. Pour cela, des courbes de bactéricidie sur 30h en présence de polymyxine B (0,125 à 128 mg/L) et de quatre inocula croissants d’A. baumannii (105 à 108 UFC/mL) ont été réalisées. Ces données expérimentales ont montré un effet inoculum marqué notamment après analyse des résultats par des approches PK/PD semi-mécanistiques. En effet, l’effet inoculum a été caractérisé dans le modèle par une augmentation de la concentration permettant l’obtention de 50% de l’effet maximal (EC50) de la polymyxine B par un facteur 17 en présence du plus fort inoculum, comparativement au plus faible. Afin de comprendre les mécanismes d’adaptation à la polymyxine B mis en place par A. baumannii, un séquençage du génome entier et une évaluation de l’expression des principaux gènes de résistance décrits chez ce germe ont été réalisés. Ces expérimentations ont montré que la résistance adaptative observée n’était pas due à la mise en place de ces mécanismes. 2. L’étude PK/PD in vivo de la polymyxine B dans deux modèles de référence d’infection à A. baumannii. Dans premier temps, les modèles murins neutropéniques d’infection de la cuisse et d’infection pulmonaire ont été mis au point. Puis, l’efficacité in vivo sur 24h de la polymyxine B administrée par voie sous-cutanée a été étudiée. Ces deux modèles ont montré que l’efficacité de la polymyxine était supérieure dans le modèle d’infection de la cuisse que dans le modèle d’infection pulmonaire. De plus, une étude d’effet inoculum d’A. baumannii (106 et 107 UFC/cuisse) en présence de polymyxine B a été réalisée in vivo chez la souris présentant une infection de la cuisse. Cette étude PD a ensuite été couplée à une étude PK qui a été réalisée à 3 doses (1, 15 et 40 mg/kg) afin de déterminer les paramètres PK de la polymyxine B. Ces données PK/PD in vivo ont été initialement analysées avec le modèle PK/PD semi-mécanistique développé à partir des données in vitro. Le modèle in vitro ne permettant pas de décrire correctement les données in vivo, un nouveau modèle a été développé à partir des données in vivo. Les résultats préliminaires montrent que l’effet inoculum d’A. baumannii sur l’efficacité de la polymyxine B est moins important in vivo. Des expérimentations supplémentaires avec un troisième inoculum sont à prévoir afin de mieux caractériser cet effet inoculum in vivo.

La Borréliose de Lyme est la maladie vectorielle la plus importante dans l’hémisphère nord en termes de prévalence. Elle est causée par des bactéries du genre Borreliella qui sont transmises à l’Homme par l’intermédiaire de morsures de tiques. En Europe, B. afzelii et B. garinii sont deux espèces majeures qui sont fréquemment co-détectées au sein d’une tique, soulevant l’hypothèse de l’existence d’un système leur permettant d’établir des co-infections. Le Quorum Sensing est un système de communication bactérien qui joue un rôle crucial dans le cycle de vie et la virulence des bactéries. Le Quorum Sensing induit par l’autoinducteur-2 (AI-2) permet une communication à la fois intra et inter-espèces. L’un des objectifs de cette thèse a été d’investiguer la présence, la fonctionnalité et le rôle de ce type de communication chez B. afzelii et B. garinii. Les résultats ont montré que ces deux espèces possèdent un système de communication AI-2 dépendant fonctionnel. Le développement d’outils visant à bloquer cette communication a été initié et permettra d’étudier de manière plus précise le rôle du Quorum Sensing dans la virulence des Borreliella ainsi que dans l’établissement de co-infections. En parallèle, la présence de tiques infectées par des Borreliella en Poitou-Charentes a été étudiée pour la première fois. Pour cela, le microbiote bactérien interne de tiques Ixodes ricinus a été étudié par séquençage haut-débit d’amplicons du gène codant l’ARNr 16s. Cette méthode présente l’avantage de permettre la caractérisation du microbiote bactérien dans son ensemble, à la fois les pathogènes mais également les autres genres bactériens. Un microbiote conservé/partagé des tiques analysées a été défini et la présence de séquences assignées à Borreliella spp. a été mise en évidence. Au sein de plusieurs tiques, différentes espèces de Borreliella spp. ont été détectées, indiquant de possibles co-infections.

Cette thèse aborde différentes approches thérapeutiques pour les gliomes, soit directement, soit au niveau du métabolisme en utilisant la théorie du contrôle optimal. En effet, nous considérons tout d'abord un système couplant une équation d'Allen-Cahn modélisant la croissance tumorale, avec une équation d'évolution pour la dynamique des nutriments. Le traitement des gliomes est considéré en termes de contrôle qui représente la concentration du médicament cytotoxique à un taux donné. Notre objectif dans cette partie est de choisir le contrôle et le temps de traitement de telle sorte que la croissance tumorale correspondante et sa distribution finale soient la meilleure approximation possible des valeurs désirées. Notre première étape est donc consacrée à l'étude du caractère bien posé de notre système d'état, ce qui nous permet de définir l'opérateur contrôle-état qui est continu. Ensuite, nous montrons l'existence d'un minimiseur de notre fonction de coût, où notre opérateur contrôle-état est différentiable au sens de Fréchet. Ensuite, notre fonctionnelle de coût est également différentiable au sens de Fréchet par rapport au temps et au contrôle. Enfin, pour simplifier la condition d'optimalité nécessaire du premier ordre, nous considérons un système adjoint utilisant le principe de Lagrange pour lequel ce système a une solution régulière. D'autre part, nous savons que la progression et la malignité des gliomes sont liées au métabolisme, en particulier au déchet de glycolyse et de lactate. Ainsi, nous soulignons d'abord le fait que plus le gliome produit de lactate, plus il transporte l'excès dans le capillaire pour soutenir la prolifération, les métastases et la malignité. Par conséquent, nous considérons l'équation d'état comme un problème parabolique modélisant la dynamique du lactate intracellulaire. Notre premier défi consiste à ajouter un contrôle biologiquement pertinent qui agit comme une concentration d'un certain médicament pour inhiber la production de lactate. Puisque la dose de médicament et le temps ne doivent pas dépasser ou descendre en dessous d'un certain seuil dans le traitement du cancer, nous essayons de choisir le meilleur contrôle au moment le plus opportun afin que la concentration de lactate intracellulaire correspondante soit aussi proche que possible de notre évolution souhaitée et de la distribution finale du lactate. Cependant, comme nous l'avons dit plus haut, la cellule retire l'excès de lactate en le transportant à travers la membrane plasmique de la cellule dans le capillaire pour maintenir sa prolifération. Ceci nous a inspiré à cibler le transport du lactate en utilisant un inhibiteur de MCTs qui agit comme un terme de contrôle dans un système couplé de type EDO qui modélise la dynamique du lactate dans les domaines intracellulaire et capillaire. Nous abordons la question de savoir combien de temps un patient doit être traité et quelle est la dose optimale de médicament pour atteindre la concentration de lactate capillaire souhaitée. Pour atteindre notre objectif, nous considérons un problème de minimisation avec une fonction de coût conventionnelle associée au système d'EDO susmentionné. Tout d'abord, nous montrons l'existence d'une solution régulière unique et non négative de notre système EDO, puis nous définissons l'opérateur contrôle-état et montrons qu'il est continu sur la topologie correspondante. Puis, nous montrons l'existence d'une solution à notre problème de minimisation sous des contraintes données. Nous étudions ensuite l'existence d'une dérivée unique de l'opérateur contrôle-état et sa différentiabilité de Fréchet. Nous montrons ensuite la différentiabilité de Fréchet de la fonctionnelle de coût par rapport au temps et au contrôle. De plus, nous définissons le système adjoint par le principe de Lagrange, nous simplifions la condition d'optimalité nécessaire au premier ordre, et enfin, nous mettons en évidence le choix du terme de contrôle par des simulations numériques.

Au cours de ces dernières années, l’exploitation de la fonctionnalisation de liaisons C-H a beaucoup progressé. Cette méthodologie devient l’un des principaux challenges en chimie organique du fait de sa sélectivité et des opportunités de synthèse qu’elle propose notamment pour la fonctionnalisation tardive de molécules élaborées. Dans le cadre de cette thèse, l’exploitation de conditions superacides pour la fonctionnalisation de liaisons C-H a été étudiée. En effet, certains composés agissent comme des superélectrophiles dans ces conditions et peuvent fonctionnaliser des liaisons C-H de molécules organiques ou réagir avec des nucléophiles faibles (fluorures, composés aromatiques). La première partie porte sur l’activation et la fonctionnalisation de liaisons Csp3-H désactivées à l’aide de CCl4. Ce dernier s’active dans les conditions superacides et permet de générer des carbocations qui sont ensuite fonctionnalisés par divers nucléophiles. Des études RMN in situ à basse température ont permis de mettre en évidence le rôle d’un dication de type ammonium-carbénium comme intermédiaire clé. En deuxième partie, la réactivité de superélectrophile de type ammonium-carbénium en milieu HF/SbF5 a été étudiée puis exploitée sur des dérivés de sulfonamides et d’amines insaturés permettant d’accéder à des pyrrolidines ou à des composés fluoroalkylés. La méthode a été développée sur des substrats simples jusqu’à des composés à haute valeur ajoutée. Finalement, une méthode de 1,1-difluoroéthylation régiosélective et directe sur des composés aromatiques azotés en milieu HF/SbF5 en présence de trichloroéthane a été développée. Des composés élaborés ont pu être fonctionnalisés avec succès.

Les roches compactées riches en minéraux argileux sont souvent caractérisées par une conductivité hydraulique très faible et la présence de tout petits pores (nanopores). Ces caractéristiques les rendent idéales pour confiner notamment des déchets chimiques et radiologiques. Dans ces contextes de barrières ouvragées, il est important de comprendre/prédire les processus de diffusion dans ces systèmes car il s'agit du principal mécanisme de transport de l'eau/solutés vers les milieux environnants. Dans ces systèmes, les particules d'argile sont les principaux acteurs contrôlant (i) les mécanismes d'adsorption-désorption de l'eau et des ions en raison de leur taille souvent inférieure au micromètre, de leur grande surface spécifique et de leur réactivité élevée pour les processus d'échange d'ions, (ii) l'anisotropie spatiale de la diffusion des solutés dans les milieux poreux en raison de leur morphologie en plaquettes, qui conduit à une orientation préférentielle lorsqu'elles sont compactées et, (iii) la perméabilité de ces formations, en raison de leurs différents types de porosité (interfoliaire vs. interparticulaire) qui peuvent être totalement ou partiellement accessibles ou inaccessibles pour les ions et l'eau. Dans ce contexte, cette thèse étudie l'influence de (i) l'orientation préférentielle des particules d'argile, (ii) la présence de différents types de porosités accessibles à l'eau et aux ions (interfoliaire vs interparticulaire), et (iii) la présence d'une charge structurale négative de certaines particules d'argileuses, sur la diffusion d'eau/solutés dans des milieux argileux poreux compactés. La première partie de ce manuscrit reporte des résultats sur les propriétés minéralogiques et morphologiques d'échantillons d'illite du Puy (IDP) provenant de trois sources différentes. L'IDP est un matériau naturel utilisé après purification et saturation en Na dans plusieurs expériences présentées dans la littérature consacrées à la sorption/diffusion de cations/traceurs d'eau. Cependant, les propriétés de ce matériau (purifié ou non) reportées dans ces études sont assez variables. Pour cette raison, cette partie met en évidence les différences entre les différents matériaux IDP. Elle fournit également des données de référence grâce à des analyses détaillées du matériau; celui-ci étant également utilisé dans le projet EURAD (European Joint Programme on Radioactive Waste Management). La deuxième partie est consacrée aux résultats de la diffusion d’un traceur de l’eau (HDO) et d’ions (Na+ et Cl-) à travers des milieux poreux compactés constitués de particules de vermiculite Na, de Na-IDP et de Na-kaolinite sous différents gradients de salinité en utilisant un setup de through diffusion (TD). Ces minéraux argileux ont été soigneusement choisis pour construire des milieux poreux caractérisés par une simple porosité (i.e., interparticulaire ; IDP, kaolinite) ou une double-porosité (i.e., interfoliaire et interparticulaire ; vermiculite) et dans des conditions de saturation en eau. Un protocole développé dans ce travail nous a permis de fabriquer des milieux poreux caractérisés par des degrés variables d'anisotropie dans l'orientation préférentielle des particules tout en ayant une porosité interparticulaire similaire, et présentant une porosité interfoliaire accessible ou non à l'eau et aux ions. Cette approche a permis d'obtenir des informations quantitatives sur l'influence (i) de l'orientation préférentielle des particules et (ii) de la présence d'une porosité interfoliaire accessible (pour HDO), sur la diffusion de ces traceurs au sein des milieux poreux constitués de ces minéraux. Dans cette partie, toutes les données expérimentales obtenus pour HDO par TD ont été comparées à celles simulées par dynamique brownienne (BD) réalisée avec des milieux poreux virtuels représentatifs des échantillons expérimentaux utilisés afin d'évaluer la capacité de prédiction de cet outil (simulation en BD).

Les fractures du plateau tibial sont des traumatismes représentant 1 % de toutes les fractures osseuses dans la population générale et 8 % dans la population des personnes âgées. Touchant les surfaces articulaires du genou, ces fractures induisent une perte de mobilité et nécessitent une prise en charge chirurgicale. En 2012, une nouvelle méthode mini-invasive nommée Tubéroplastie a été créée permettant la réduction de certains types de fractures du plateau tibial par le gonflement d’un ballonnet. Ce geste chirurgical, comme tous les gestes mini-invasifs, implique un planning pré-opératoire minutieux du fait de l’absence de visualisation directe des fragments osseux et du fait de l’interaction indirecte avec les fragments osseux. Ce travail de thèse avait pour objectif de développer et évaluer des méthodes et des outils numériques pour la planification de la prise en charge chirurgicale des fractures du plateau tibial, en intégrant les données morphologiques et comportementales spécifiques aux patients. Pour cela, trois approches numériques ont été développées et évaluées et une méthode expérimentale a été mise en œuvre et évaluée. La première approche numérique, basée sur l’analyse statistique de formes, permet de prédire statistiquement la forme saine d’un plateau tibial fracturé. La deuxième approche numérique propose la simulation numérique de la réduction de fracture du plateau tibial avec gonflement de ballonnet par modélisation patient-spécifique. La troisième approche propose la simulation numérique de la stabilisation de fracture du plateau tibial pour caractériser l’influence du type de stabilisation et de la durée de convalescence. Enfin, la méthode expérimentale mise en œuvre et évaluée permet la mesure des champs de déplacements volumiques associés aux fragments osseux, lors de la réduction de fractures. Bien que les modélisations numériques nécessitent d’être optimisées et validées avant d’être utilisées pour la prise de décisions cliniques, les trois approches numériques couplées pourraient mener à une simulation numérique complète du geste chirurgical.

Les travaux menés dans le cadre de cette thèse portent sur la conception optimale des robots parallèles translateurs. Deux aspects de la synthèse des mécanismes sont évoqués : la synthèse typologique et la synthèse dimensionnelle. Une première partie s’intéresse à la synthèse dimensionnelle de quatre types différents de robots parallèles translateurs, le Delta, le 3-UPU, le Tri-pyramide et le RAF, pour le même espace de travail prescrit. Cette synthèse bien qu’elle nous ait donné une idée sur les performances de chaque type à travers un ensemble de solutions optimales de chacun, elle ne permet pas de sélectionner le robot optimal en termes de dextérité et compacité pour le problème proposé. Dans une deuxième partie, une approche de synthèse évolutionnaire qui traite les deux aspects, type et dimensions, simultanément est élaborée. Elle consiste en un algorithme d’optimisation qui permet à la fois le choix de la typologie optimale et la détermination de ses dimensions pour une application donnée. Cette méthode a été illustrée sur le robot parallèle à câbles LAWEX, conçu au LAboratoire de Robotique et Mécatronique (LARM) à Cassino. Quatre modèles avec différentes configurations des câbles ont été proposés et étudiés. Ces derniers ont fait l’objet d’une synthèse combinée pour sélectionner le meilleur modèle en termes de compacité et tension maximale exercée par les câbles. Cette synthèse a permis la génération du front de Pareto contenant différentes solutions non-dominées des différents modèles du LAWEX. Etant donnée que le robot est dédié à la rééducation physique du membre supérieur, un critère décisif sur la sécurité des patients a été considéré pour sélectionner une solution unique. La solution retenue a été comparée au prototype existant de LAWEX pour évaluer la contribution portée par notre approche de synthèse.

Lorsque deux matériaux sont frottés l’un contre l’autre, ou simplement mis en contact, ils acquièrent chacun une charge électrique de signes opposés. Ce mécanisme d’acquisition de charge, portant le nom de triboélectricité, est à la base du principe de fonctionnement des séparateurs électrostatiques des mélanges granulaires de matériaux isolants. L’objectif de cette thèse de doctorat a été d’évaluer les effets des facteurs géométriques (taille des granules), de l’état de surface (rugosité et mouillabilité) et de la composition chimique (présence des retardateurs de flamme bromés), sur le chargement triboélectrique des particules de plastique issus des déchets des équipements électriques et électroniques. L’étude paramétrique de ces facteurs a servi ensuite de base pour optimiser les conditions de charge triboélectrique et améliorer le rendement de la séparation électrostatique. La réduction de la taille des granules, ainsi que l’utilisation du broyage en tant qu'opération simultanée de granulation et de chargement triboélectrique a permis l’amélioration de la séparation électrostatique des polymères. Un prétraitement de surface par la décharge à barrière diélectrique (DBD) s’est montré efficace sur le chargement triboélectrique et la séparabilité électrostatique de tels matériaux. Un banc expérimental de traitement de surface des matériaux granulaires par DBD dynamique a été conçu et réalisé afin de pouvoir intégrer ce procédé dans un processus industriel. Les travaux réalisés dans cette thèse ont aussi confirmé la faisabilité de la charge triboélectrique et de la séparation électrostatique des mélanges granulaires des polymères bromés et non-bromés.

Alors que le plan d'action pour la croissance et la transformation des entreprises met en avant le besoin de réformer l'entreprise et plus généralement le droit des sociétés, le dirigeant semble mis à l'écart de la réflexion. Pour autant, il représente la société et lui permet de se matérialiser dans la sphère juridique. À ce titre, le dirigeant jouit d'un pouvoir non négligeable, et pour certains d'une certaine liberté de gestion. Cependant, le rôle du dirigeant est souvent mal perçu juridiquement, le législateur se contentant d'affirmer qu'il dispose des pouvoirs les plus étendus pour agir au nom et pour le compte de la société. Il faut alors s'interroger sur la portée de cette affirmation légale : le dirigeant est-il pleinement libre de gérer la société selon son désire ? Pour répondre à cette question, il faut commencer par démontrer l'existence de cette liberté, puis en déterminer un contenu juridiquement viable. Une fois que cette liberté est identifiée, il faut encore en préciser les conséquences, de manière à affirmer ou infirmer l'omnipotence sous-jacente dans l'énoncé législatif. Au terme de ces travaux, la liberté de gestion du dirigeant de société commerciale se caractérisera autours de trois principes : l'autonomie du dirigeant, la mutation du régime de responsabilité personnelle et la nécessité d'un droit à l'erreur. En cela, la définition de la liberté de gestion du dirigeant de société commerciale partage l'ambition du plan d'action pour la croissance et la transformation des entreprises, puisqu'elle pose les fondements d'un droit commun de la gestion. Mais au contraire de ce plan d'action, la définition de cette liberté place le dirigeant au centre du droit des sociétés.

Les utilisations des ressources fossiles sont nombreuses. Nous les utilisons principalement dans les secteurs des transports, de l’industrie, pour le chauffage ou pour la chimie. Malheureusement les réserves en sont limitées et leur exploitation émet des gaz à effet de serre, responsables du réchauffement climatique. Pour contrer cela, nous devons rapidement trouver une alternative moins polluante. La biomasse peut être une solution, c’est une ressource renouvelable composée de matériaux lignocellulosiques, possédant de nombreuses applications utiles dans la vie courante. La biomasse peut être utilisée comme source d’énergie ou comme matière première pour la synthèse de produits chimiques. Les produits chimiques biosourcés peuvent être utilisés en tant qu’additifs pour carburant, substituts de solvants, ou plus généralement de produits issues de la pétrochimie. Dans cette thèse, nous avons formé des alkyl lévulinates à partir du furfural. Le furfural est un produit chimique issu des pentoses, un type de sucre. Ces pentoses sont contenus dans l’hémicellulose, un polysaccharide essentiel à la structure des plantes. Certaines parties des plantes contiennent de fortes teneurs en hémicellulose, comme la rafle de maïs ou la bagasse, matières premières principales pour la production de furfural. L’utilisation majoritaire du furfural est son hydrogénation en alcool furfurylique. Ce composé réagit avec des alcools aliphatiques, en présence d’un catalyseur acide, pour donner des alkyl lévulinates : cette réaction est appelé alcoolyse. Le but de nos travaux est de convertir le furfural par procédé one-pot, directement en alkyl lévulinate, avec le plus haut rendement, sans passer par la purification intermédiaire de l’alcool furfurylique et en utilisant une forte concentration de furfural. Pour ce faire, nous avons tout d’abord étudié l’hydrogénation du furfural en présence de Ru/C ou de Ru/Al2O3 avec du dihydrogène et dans un alcool. De ce fait, nous avons formé de l’alcool furfurylique et compris l’influence des paramètres réactionnels et les interactions entre les catalyseurs et le milieu réactionnel. Nous avons ensuite étudié et créé un modèle pour la réaction d’alcoolyse de l’alcool furfurylique, donnant l’alkyl lévulinate. Nous avons utilisé différents catalyseurs, comme le triflate de bismuth, AlCl3, HCl ou l’hydrochlorure de bétaïne. Nous avons examiné la qualité de notre modèle et nous avons recherché le meilleur moyen de convertir l’alcool furfurylique afin d’augmenter la sélectivité et le rendement en alkyl lévulinates. Notre modèle et nos expériences nous ont permis de détecter un intermédiaire réactionnel que nous n’avons pas clairement identifié. Finalement, nous avons combiné les deux réactions précédentes en one-pot. Avec cette méthode, notre but est de convertir l’alcool furfurylique, produit du furfural, directement en alkyl lévulinate, empêchant ainsi l’augmentation de sa concentration au point où des humines sont formées. Nous avons étudié les interactions entre catalyseurs, solvants et réactifs et analysé les produits pouvant être formé à partir de cette méthode afin d’augmenter le rendement en alkyl lévulinate. Nous avons alors utilisé différentes combinaisons de catalyseurs, alcools et paramètres réactionnels.