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Analyses pharmacocinétique/pharmacodynamique in vitro et in vivo de l'impact de la taille de l'inoculum d'Acinetobacter baumannii vis-à-vis de la polymyxine B

La résistance aux antibiotiques est devenue un problème de santé publique majeur faisant l’objet de mesures au niveau national et européen. La logique économique n’incitant pas les grands groupes pharmaceutiques à investir dans la recherche en infectiologie, les résistances apparaissent plus vite que les nouveaux antibiotiques, créant des situations d’impasses thérapeutiques. Ainsi, dans ce contexte de pénurie, des antibiotiques plus anciens comme les polymyxines, souvent délaissés à cause de leur toxicité, constituent parfois le traitement de dernier recours. La polymyxine B est l’un des principaux antibiotiques utilisés pour lutter contre les infections pulmonaires causées par les souches multirésistantes d’Acinetobacter baumannii, rencontrées chez les patients de réanimation. Cependant, plusieurs paramètres peuvent influencer l’efficacité des antibiotiques, comme par exemple la densité bactérienne au site infectieux qui varie au cours du temps : en cas de traitement et/ou de réponse immunitaire efficaces la densité bactérienne diminue, dans le cas contraire, elle augmente. Or, une forte densité bactérienne est souvent associée à une diminution de l’efficacité des antibiotiques : ce phénomène microbiologique est appelé l’effet inoculum. Ainsi dans ce travail, l’impact de la taille de l’inoculum d’A. baumannii sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la polymyxine B a été évalué à travers deux études principales : 1. L’étude pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) in vitro de la polymyxine B contre une souche clinique d’A. baumannii sensible à la polymyxine B. Pour cela, des courbes de bactéricidie sur 30h en présence de polymyxine B (0,125 à 128 mg/L) et de quatre inocula croissants d’A. baumannii (105 à 108 UFC/mL) ont été réalisées. Ces données expérimentales ont montré un effet inoculum marqué notamment après analyse des résultats par des approches PK/PD semi-mécanistiques. En effet, l’effet inoculum a été caractérisé dans le modèle par une augmentation de la concentration permettant l’obtention de 50% de l’effet maximal (EC50) de la polymyxine B par un facteur 17 en présence du plus fort inoculum, comparativement au plus faible. Afin de comprendre les mécanismes d’adaptation à la polymyxine B mis en place par A. baumannii, un séquençage du génome entier et une évaluation de l’expression des principaux gènes de résistance décrits chez ce germe ont été réalisés. Ces expérimentations ont montré que la résistance adaptative observée n’était pas due à la mise en place de ces mécanismes. 2. L’étude PK/PD in vivo de la polymyxine B dans deux modèles de référence d’infection à A. baumannii. Dans premier temps, les modèles murins neutropéniques d’infection de la cuisse et d’infection pulmonaire ont été mis au point. Puis, l’efficacité in vivo sur 24h de la polymyxine B administrée par voie sous-cutanée a été étudiée. Ces deux modèles ont montré que l’efficacité de la polymyxine était supérieure dans le modèle d’infection de la cuisse que dans le modèle d’infection pulmonaire. De plus, une étude d’effet inoculum d’A. baumannii (106 et 107 UFC/cuisse) en présence de polymyxine B a été réalisée in vivo chez la souris présentant une infection de la cuisse. Cette étude PD a ensuite été couplée à une étude PK qui a été réalisée à 3 doses (1, 15 et 40 mg/kg) afin de déterminer les paramètres PK de la polymyxine B. Ces données PK/PD in vivo ont été initialement analysées avec le modèle PK/PD semi-mécanistique développé à partir des données in vitro. Le modèle in vitro ne permettant pas de décrire correctement les données in vivo, un nouveau modèle a été développé à partir des données in vivo. Les résultats préliminaires montrent que l’effet inoculum d’A. baumannii sur l’efficacité de la polymyxine B est moins important in vivo. Des expérimentations supplémentaires avec un troisième inoculum sont à prévoir afin de mieux caractériser cet effet inoculum in vivo.

Mots-clés libres : Effet inoculum, Acinetobacter baumannii, polymyxine B, modélisation PK/PD, pharmacocinétique, pharmacodynamie.

Rameau (langage normalisé) :
• Pharmacocinétique
  
• Pharmacodynamie
  
• Effet inoculum
  
• Acinetobacter baumannii
  
• Polymyxine B
  
• Résistance aux antibiotiques