UPThèses

Introduction : En réanimation, le sommeil est déstructuré, fragmenté et non réparateur. Ce mauvais sommeil est associé à une augmentation de la morbi-mortalité et de la durée du sevrage de la ventilation mécanique. Le sevrage ventilatoire est une période critique qui se complique dans 15% des cas. Les échecs de sevrage ventilatoire ont une physiopathologie complexe et le mauvais sommeil pourrait être impliqué en diminuant l’autonomie respiratoire des patients. Objectifs : (1) Evaluer l’impact de la privation de sommeil sur l’endurance musculaire inspiratoire et manuelle ; (2) Explorer les mécanismes physiologiques en cause chez le sujet sain ; (3) Evaluer chez le patient de réanimation la pertinence des mécanismes mis en évidence chez le sujet sain et proposer des mesures protectrices du sommeil en réanimation. Matériel et Méthodes : Chez le sujet sain, ce travail de thèse a comparé l’endurance inspiratoire et manuelle après sommeil normal et après privation aiguë de sommeil, en explorant la commande cérébrale musculaire, le muscle squelettique et les afférences musculaires. Chez le patient de réanimation, la commande cérébrale inspiratoire a été comparée entre les patients réussissant et les patients échouant leur sevrage ventilatoire. Enfin, la capacité d’un algorithme à distinguer les états de veille et de sommeil des patients de réanimation a été évaluée. Résultats : Une privation aiguë de sommeil diminuait l’endurance inspiratoire de 50% et manuelle de 11% chez des hommes sains. Cette perte d’endurance musculaire était associée à une altération de la commande musculaire corticale prémotrice et à une augmentation de la dyspnée et des afférences motrices pour un effort équivalent. Chez les patients de réanimation, une augmentation de 0,425 µV d’amplitude des potentiels prémoteurs inspiratoires prédisait l’échec de sevrage ventilatoire avec une sensibilité de 100% et une spécificité de 87%. L’analyse automatique de polysomnographies de réanimation par un algorithme de détection automatique du sommeil était bien corrélée à la lecture humaine. Conclusions : Lors d’un exercice, la privation aiguë de sommeil entraine une augmentation des afférences musculaires, inhibant la commande prémotrice corticale et réduisant l’endurance des muscles striés squelettiques. La mesure des potentiels prémoteurs inspiratoires prédit efficacement l’échec de sevrage ventilatoire d’un patient intubé. Ainsi, le mauvais sommeil nuit au sevrage ventilatoire des patients. Mais la détection en direct du sommeil de ces patients ouvre la voie à une protection du sommeil tout au long du nycthémère.

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont un ensemble de troubles neurodéveloppementaux caractérisés par deux symptômes principaux : des déficits d’interaction sociale et des comportements stéréotypés et répétitifs. De nombreuses comorbidités ont été associées aux TSA comme la présence de troubles moteurs ou l’hyperactivité. Les TSA ont un impact sociétal important avec une prévalence d’un enfant sur 100. Il n’existe aujourd’hui aucun traitement curatif des TSA, leur prise en charge passant principalement par des thérapies comportementales associées à des traitements pharmacologiques symptomatiques. Ces thérapies sont plus efficaces si implémentées tôt chez l’enfant. Or le diagnostic des TSA est difficile et long, reposant principalement sur une évaluation des capacités sociales conduisant à une grande variabilité de la prévalence selon les méthodes diagnostics utilisées. Ainsi, le premier objectif de ma thèse a été d’étudier la présence de troubles moteurs et de la marche dans un modèle génétique avec une mutation du gène shank3 (SH3) des TSA et d’explorer les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents. Ceci est d’intérêt afin de proposer d’implémenter en clinique ces mesures pour contribuer à un diagnostic objectif et précoce. La relative simplicité des techniques utilisées actuellement pour caractériser les interactions sociales chez les modèles animaux de TSA ne permet pas une étude prolongée dans le temps de ces déficits ni de déterminer leur nature dans un groupe d’animaux. Ainsi, le second objectif de ma thèse a été la mise en place d’une nouvelle méthode d’étude des interactions sociales, le Live Mouse Tracker (LMT), pour déterminer le comportement social dans un groupe de 4 animaux sur une durée pouvant aller jusqu’à 3 jours. Ceci a été réalisé dans modèle des TSA éprouvé, celui de préexposition prénatale à l’acide valproïque (Dépakine) (VPA). Avec cette procédure, j’ai pu montrer la présence de déficits sociaux chez les femelles VPA qui n’étaient pas détectables auparavant avec la technique du test à 3 chambres (3-CT). J’ai aussi pu caractériser de manière détaillée ces troubles en montrant que les souris VPA présentent principalement des difficultés à établir et renforcer les contacts sociaux mais une fois que ceux-ci ont été mis en place, les souris VPA présentent des interactions sociales similaires aux souris contrôles. De plus, j’ai pu montrer que la présence de souris contrôles avaient un impact positif sur les capacités sociales des souris VPA, mais que la présence de souris VPA avait-elle un impact négatif sur les capacités sociales des souris contrôles. Enfin, j’ai contribué à un travail visant à déterminer l’état de la transmission glutamatergique et dopaminergique dans ce modèle VPA de TSA. Se faisant, j’ai pu montrer que ces deux systèmes majeurs de transmission étaient faiblement impactés par la pathologie. En conclusion, au cours de ma thèse j’ai pu dans un premier temps montrer la présence de troubles significatifs moteurs et de la marche dans un modèle génétique des TSA. Puis dans un second temps j’ai caractérisé le profil social de manière détaillée d’un modèle environnemental des TSA, ainsi que mis en évidence l’importance de l’environnement social sur les capacités sociales des souris.

Le contrôle nerveux des fonctions cardiaques implique des structures nerveuses centrales et périphériques dont l’action coordonnée conduit à la modulation des paramètres cardiaques telles que la fréquence cardiaque, la force contractile ou encore la vitesse de conduction de l’influx électrique. Ces mécanismes de régulation font notamment intervenir un ensemble de neurones localisés au sein du tissu cardiaque et formant le système nerveux intracardiaque (SNIC). Initialement, ces neurones furent considérés comme de simples relais parasympathiques. Toutefois, les études menées depuis une trentaine d’années suggèrent une organisation plus complexe de ce système. Elles proposent notamment que le SNIC serait impliqué dans la mise en place de boucles de régulation locales et indépendantes grâce à la présence de neurones sensoriels, d’interneurones ainsi que de neurones moteurs. Cette organisation complexe a notamment conduit certains à proposer le concept de « petit cerveau cardiaque ». Malgré l’ensemble des études menées jusqu’ici, la nature exacte des différents neurones composant les ganglions cardiaques n’a toutefois pas encore été déterminée et cela apparait d’autant plus important au regard de l’éventuelle implication de ces neurones dans la survenue et l’entretien de certaines pathologies cardiaques telles que les arythmies. Les progrès réalisés en matière d’ingénierie génétique offrent désormais la possibilité de décrypter précisément le fonctionnement de ce réseau neuronal intracardiaque et d’étudier plus minutieusement son implication dans les mécanismes pathologiques. Ainsi, l’objectif de cette thèse a donc été d’améliorer notre compréhension du SNIC en étudiant la complexité des cellules qui le composent. Pour cela, nous nous sommes tout d’abord consacrés à la caractérisation moléculaire et fonctionnelle globale du SNIC de la souris. En effet, bien que ce modèle offre de nombreuses possibilités techniques pour investiguer le rôle et les propriétés des différents types de neurones cardiaques, très peu d’études avaient été conduites sur ce modèle jusqu’à présent. Nos résultats ont permis de déterminer que les ganglions cardiaques de cette espèce regroupent différents profils neurochimiques. De plus, l’étude de leurs propriétés électrophysiologiques nous a également conduit à identifier différents types de neurone caractérisés par des capacités de décharge ainsi que des potentiels d’action distincts. Dans un deuxième temps, nous nous sommes appuyés sur la technologie Cre-Lox pour nous focaliser sur l’étude d’une sous-catégorie précise de neurones cardiaques, identifiée par l’expression de la calbindine. Nous avons notamment montré que cette population présentait des propriétés morphologiques et électrophysiologiques distinctes des autres neurones cardiaques. Enfin, nous nous sommes également intéressés, au sein des ganglions cardiaques, aux cellules non neuronales exprimant le marqueur de pluripotence Sox2 et à leur capacité à initier des mécanismes de neurogenèse in vitro. Nos résultats suggèrent que ces cellules seraient capables de s’engager vers un phénotype neuronal en culture. Le SNIC murin semble donc présenter une complexité moléculaire et fonctionnelle similaire à celle retrouvée dans les autres espèces. L'identification de différentes classes de neurones et l'émergence de cellules potentiellement impliquées dans une neurogenèse au sein de ce système ouvre la voie à de futures études du rôle des différentes populations de neurones cardiaques dans la physiologie et de leur remodelage dans la physiopathologie cardiaque.

Les cathéters veineux périphériques (CVP) sont un outil indispensable à la médecine moderne, rien qu’en France cela représente plus de 20 millions de CVP vendus par an. Malgré cette utilité indéniable les échecs de cathéters sont extrêmement fréquents, et responsable de désagrément pour le patient, l’équipe soignante, et le système de soins. Les causes de ces échecs peuvent être infectieuses, mécaniques ou vasculaires, et surviennent dans 35 à 50% des cas dans les études. Pour éviter ces complications, différentes stratégies existent, qu’elles soient antiseptiques, ou liées aux matériaux. Malheureusement la littérature sur le sujet ne permet pas toujours de choisir la stratégie la plus efficiente. L’objectif de ce travail était de proposer une réflexion globale sur les CVP, leurs complications, les stratégies permettant de les réduire, et l’impact de ces stratégies sur le microbiote. Nous avons d’abord comparé plusieurs antiseptiques pour les complications infectieuses des CVP, avec des résultats en faveur de la Chlorhexidine en milieu alcoolique (CHX – OH) par rapport à la Povidone iodée en milieu alcoolique (PVI - OH). Dans un second travail nous avons étudié l’Hypochlorite de Sodium (HS) en milieu aqueux, précédé ou non d’une application d’alcool. Les résultats étaient identiques en termes de colonisation, mais rapporté à la durée de cathétérisme, les complications étaient moindres dans le bras HS sans alcool. Par ailleurs les taux de colonisation (en cathéter-jours) étaient proches de ceux de la PVI-OH, appelant à d’autres études. Dans un second temps nous avons étudiés différents types de cathéters, simple ou intégrés, avec comme critère de jugement la durée de cathéterisation. Les cathéters intégrés comprenaient un cathéter avec prolongateur intégré, ailettes de stabilisation, valves bidirectionnelles avec bouchons imprégnés, et des seringues pré remplies de NaCl 0,9% pour le rinçage. Les résultats étaient en faveur des cathéters intégrés, dont l’impact sur la diminution des complications permettaient une durée de cathétérisme augmentée de près de 20 heures, en diminuant les complications de type occlusion et déplacement. Bien conscient que chaque progrès serait jugé également en fonction du cout financier, nous avons mené une étude médico-économique. Nous avons d’abord estimé le cout des différents cathéters et de leurs complications, dans notre système de soins Français. Cette phase était indispensable au vu des variabilités importantes dans la littérature internationale et l’absence de données en France. Puis nous avons utilisés ce travail pour créer une modélisation de soins qui a permis de montrer le bénéfice par patient à utiliser ces cathéters intégrés, certes plus cher de base, mais un surcout rapidement contrebalancé par l’augmentation de la durée de cathétérisme. Enfin nous avons mené une étude s’intéressant à l’impact des antiseptiques sur le microbiote cutané des patients. Cette étude a permis de montrer une modification de la représentation bactérienne engendrée, sans impact sur la diversité du microbiote. Cette modification de la représentation bactérienne n’était pas la même selon l’antiseptique utilisé. Ces études permettent une évaluation des CVP et des complications en lien, de manière globale, ce qui est indispensable au vu de la complexité des phénomènes étudiés, et du niveau d’intrication des complications. Nos résultats permettent de faire des propositions sur les stratégies à même de diminuer ces complications, tout en permettant d’économiser de l’argent pour le système de soins. Enfin, notre étude sur le microbiote, qui est la première à s’intéresser à cette problématique sous cet angle, apporte des informations nouvelles sur l’utilisation des antiseptiques, et les conséquences sur le microbiote cutané. Encore beaucoup de points nécessitent d’être explorés, via des études à venir.

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont des troubles neurodéveloppementaux, touchant 3,7 hommes pour 1 femme en France, qui se traduisent principalement par des déficits persistants dans les comportements sociaux ainsi que par des comportements, intérêts et activités restreints et répétés. L’exposition à des facteurs environnementaux, notamment durant la période périnatale, serait majoritairement impliquée dans l’étiologie des TSA. On retrouve parmi ces facteurs, des composés pharmacologiques comme l’acide valproïque (VPA) (Dépakine®), dont l’exposition in utero augmente la probabilité de développer des TSA. Le cervelet, par ses fonctions cognitives et motrices, représente l’une des structures les plus impliquées dans la physiopathologie des TSA par des modifications anatomiques, cellulaires et moléculaires chez des patients et modèles animaux de TSA. Une supplémentation en acides gras polyinsaturés à longue chaîne n-3 (AGPI-LC n-3) sur plusieurs mois permet de réduire les symptômes de TSA chez des enfants. L’objectif de cette thèse a donc été de déterminer si une alimentation supplémentée en AGPI-LC n-3 en période périnatale pouvait protéger des symptômes de TSA induits par une exposition in utero au VPA chez la souris. Nous avons réalisé une étude longitudinale portant sur l’évolution des symptômes sociaux et moteurs ainsi que sur les corrélats cellulaires et moléculaires cérébelleux chez des souris mâles et femelles. Ces travaux ont permis de mettre en évidence qu’une alimentation équilibrée en AGPI n-3 et n-6 permet de protéger contre l’apparition de symptômes comportementaux, la perte de neurones cérébelleux et la dysbiose du microbiote intestinal.

La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta (SNc) et par l'accumulation anormale d'alpha-synucléine (α-syn) agrégée. Cette dégénérescence entraîne la perte d'innervation dopaminergique au niveau du striatum dorsal, principale région de projection de la SNc, et aboutit au développement de troubles moteurs (akinésie, bradykinésie, tremblement de repos, posture anormale). La transplantation intrastriatale de neurones dopaminergiques issus du mésencéphale ventral foetal (MVF) chez des patients atteints de la MP a démontré le potentiel thérapeutique de cette technique. Cependant, 10 à 24 ans après la transplantation de neurones foetaux dans le striatum de patients parkinsoniens, plusieurs études ont mis en évidence la présence d'agrégats d'α-syn dans le greffon. La présence de ces agrégats semble être le résultat de la propagation de l'α-syn du cerveau de l'hôte vers les neurones greffés selon un mode de propagation de type prion. Le striatum n'étant pas le site endogène des neurones dopaminergiques nigraux, nous avons émis l'hypothèse qu'il représenterait un environnement défavorable au développement des neurones transplantés, les rendant ainsi plus vulnérable aux processus pathologiques. Mon projet de thèse avait donc pour objectif d'étudier la propagation de l'α-syn du cerveau de l'hôte vers les neurones greffés en comparant deux sites de transplantation, la SNc ou le striatum. Dans un premier temps, nous avons développé et caractérisé deux modèles murins de la MP obtenus par l'injection unilatérale d'un vecteur viral adénoassocié permettant l'expression d'α-syn humaine mutée A53T (AAV2/9-hα-synucléine A53T) dans la SNc ou le striatum de souris C57BL6. Nous avons ainsi mis en évidence que 5 semaines après l'injection du vecteur viral, les souris présentent une altération de la motricité associée au développement d'une lésion dopaminergique et d'une synucléinopathie dans la SNc et le striatum des animaux injectés. Dans un second temps, nous avons utilisé ces modèles animaux de la MP pour comparer la propagation de l'α-syn du cerveau de l'hôte vers les neurones greffés selon le site de transplantation. Pour cela, des progéniteurs dopaminergiques issus du MVf murin ont été transplantés dans la SNc ou le striatum d'animaux préalablement injectés avec le vecteur viral en position respectivement nigrale et striatale. La propagation de l'α-syn humaine a été évaluée dans les neurones greffés à 2, 5 et 8 mois après la transplantation. Dès 2 mois après la transplantation, nous avons mis en évidence l'accumulation d'α-syn humaine dans les greffons nigraux et striataux. A 2 et 8 mois après la transplantation, les greffons striataux contiennent environ 20% d'α-syn humaine de plus que les greffons nigraux. Des résultats similaires ont été obtenus avec la forme phosphorylée de l'α-syn, caractéristique des agrégats pathologiques dans la MP. Ces résultats soutiennent l'hypothèse selon laquelle le striatum représente un environnement défavorable pour les cellules greffées, les rendant plus vulnérables à l'accumulation pathologique d'α-syn.

L’addiction aux drogues est considérée comme un trouble psychiatrique chronique caractérisé par une recherche et une prise compulsive de drogue et par un fort taux de récidive. Mes travaux de thèse s’organisent en 2 axes. Dans le premier axe, nous avons développé une nouvelle procédure comportementale pour étudier le comportement compulsif vis-à-vis de la nourriture qui prenne en considération le niveau de résistance individuel (article1). Pour la suite, avec cette procédure, nous avons réalisé une investigation comportementale sur l’influence d’un régime riche en graisse et en sucre sur le développement d’une addiction à la nourriture. En effet, l’une des questions encore non résolues est de savoir si les effets observés suite à une exposition à un régime palatable persistent ou disparaissent après un certain temps. De plus, nous avons cherché à savoir si le sexe de l’animal ou l’âge d’exposition pouvait être des facteurs de vulnérabilité. Les résultats obtenus montrent que l’exposition chronique à de nourriture riche en sucre et en graisse n’a pas d’effet persistant sur la motivation et la résistance à la punition des animaux et que ni le sexe ni l’âge n’avaient d’influence majeure sur la compulsivité à consommer une récompense sucrée (article 2). Dans le second axe, nous avons étudié si le métabolisme du cholestérol cérébral pouvait représenter une nouvelle cible thérapeutique pour prévenir la rechute et traiter l’addiction. Dans ce but, nous avons modulé le métabolisme cérébral du cholestérol grâce à des vecteur viraux au sein de structures impliquées dans l'addiction et étudier les effets bénéfiques potentiels sur les comportements d’addiction (article 3). Ainsi, après des sessions d’auto-administration de cocaïne, nous avons surexprimé la cholestérol hydroxylase (gène CYP46A1), l’enzyme de dégradation du cholestérol principalement trouvée dans le cerveau et étudié les effets de cette modulation sur la rechute. Les résultats ont montré que la surexpression de CYP46A1 dans le striatum dorsal (Dst), pendant la période d’abstinence, a réduit la recherche de drogue chez des rats addicts. La surexpression de CYP46A1 dans le cortex cingulaire antérieur et le noyau accumbens n’a pas eu d’effet. Des investigations supplémentaires ont montré que la surexpression de CYP46A1 dans le DSt ne modifie pas le comportement de recherche d’une récompense naturelle ou dans d’autres comportements pendant la phase de consommation de la drogue, à savoir la résistance à la punition et la motivation. Pour cela, le virus a été injecté avant la première exposition à la drogue. Ces observations indiquent que le métabolisme du cholestérol joue un rôle dans l’addiction et que la manipulation de cette voie métabolique pendant une période d’abstinence, spécifiquement dans le DSt, pourrait avoir des effets bénéfiques pour prévenir la rechute. Ces résultats montrent que le métabolisme du cholestérol, spécifiquement dans le DSt, représente une potentielle nouvelle cible thérapeutique pour prévenir la rechute et traiter l’addiction.

Les troubles du spectre autistique sont un ensemble de troubles neurodéveloppementaux affectant 1 personne sur 160 dans le monde et se traduisant par des troubles sociaux et de communication, ainsi qu’un ensemble restreint d’intérêts et de comportements. Des altérations dans les niveaux de GABA ont été mises en évidences chez les patients atteints de troubles du spectre autistique (TSA) depuis plusieurs décennies déjà, mais les mécanismes qui sous-tendent ces altérations ne sont pas clairement définis à ce jour. L’une des structures impliquée dans la physiopathologie des TSA est le striatum, qui est impliqué dans des fonctions motrices, associatives et cognitives, toutes trois altérées dans les TSA. Dans les travaux présentés ici, deux modèles murins transgéniques de TSA ont été utilisés (Shank3∆C/∆C et Cntnap2-/-) en raison de leur forte validité conceptuelle, ces mutations étant identifiées dans des formes syndromiques et non-syndromiques de TSA chez l’Homme. Les travaux présentés ici portent sur l’évolution des symptômes autistiques moteurs avec l’âge et des altérations striatales dans des groupes expérimentaux composés de souris âgées de 10 semaines, 20 semaines et 40 semaines, mâles et femelles, dans ces deux modèles murins transgéniques de TSA. Les résultats présentés ici montrent la présence de stéréotypies motrices aux différents âges, s’aggravant avec l’âge. L’enregistrement électrophysiologique des neurones de projection (MSN) du striatum dorsolatéral montre des dysfonctions dans la transmission GABAergique évoluant avec l’âge. Afin d’étudier les possibles causes de ces altérations fonctionnelles, la morphologie de ces neurones a été évaluée d’une part afin de déterminer l’impact du vieillissement sur celle-ci dans les deux modèles. D’autre part, l’étude des interneurones parvalbumine (PV), principale source de GABA sur les neurones de projection a été réalisée par électrophysiologie ex-vivo, incluant une approche optogénétique pour mesurer la communication PV-MSN. Enfin, une approche chimiogénétique a permis d’étudier la restauration d’un phénotype typique chez les souris TSA. Les travaux présentés ici permettent donc de caractériser les dysfonctions striatales dans les deux modèles utilisés, ainsi que d’établir une chronologie de leur apparition et de leur mise en place.

Le Virus West Nile (WNV) est un flavivirus neurotrope émergent contre lequel il n’existe ni traitement ni vaccin. Transmis à l’Homme lors du repas sanguin du moustique vecteur, le virus est inoculé dans la peau où il infecte les kératinocytes de l’épiderme. L’arsenal défensif du kératinocyte humain inclut la synthèse de 9 peptides antimicrobiens dont l’activité contre le WNV n’a jusqu’ici jamais été étudiée. Au cours de ce travail, nous avons évalué les propriétés antivirales et immunomodulatrices de la cathélicidine humaine LL-37, de la bêta-défensine humaine de type 3 (hBD-3) et de deux peptides de la famille S100, la psoriasine S100A7 et la calprotectine S100A8/A9. Nos résultats ont montré une activité antivirale directe de la LL-37, à forte concentration (10 µg/mL), se traduisant par une réduction de la charge virale dans le surnageant des kératinocytes infectés et du titre infectieux d'un inoculum viral incubé en présence du peptide. En revanche, le traitement par hBD-3 n’a pas eu d’impact significatif sur l'infection par le WNV aux concentrations testées. Par ailleurs, une augmentation significative de l’expression de plusieurs marqueurs inflammatoires aux niveaux transcriptomique et protéique a été observée en présence de chacun des deux peptides par rapport aux cellules stimulées par un ARN bicaténaire de synthèse, le poly (I:C), ou infectées par le WNV en leur absence. Dans la seconde partie de ce travail, les expérimentations menées avec les peptides S100A7 et S100A8/A9 se sont révélées décevantes. L’apport exogène des peptides au cours de l’infection de kératinocytes ou le recours à des cellules génétiquement modifiées pour surexprimer les peptides d’intérêt n’a montré aucun impact significatif sur la réplication du WNV. En complément, aucun effet virucide des peptides S100 à la concentration de 10 µg/mL ni immunomodulateur n’a été observé. En conclusion, ces résultats suggèrent un effet antiviral indirect de la LL-37 et d’hBD-3 par potentialisation de la réponse immunitaire innée du kératinocyte à l’infection. Ces propriétés immunomodulatrices viendraient s’ajouter, pour la LL-37, à une action directe par altération de la particule virale. En revanche, les peptides de la famille S100 ne semblent pas avoir de rôle antiviral majeur dans la réponse antivirale du kératinocyte à l’infection par le WNV. De façon générale, ce travail souligne les potentialités antivirales, encore méconnues, des molécules produites par la peau et les kératinocytes à la porte d'entrée et au site initial de réplication du WNV et des arbovirus dans l'organisme.

Mon travail de thèse porte sur l’étude des troubles du contrôle des impulsions (TCI) induits après la prise de traitement aux agonistes dopaminergiques dans le cadre de la maladie de Parkinson (MP). Cette stratégie pharmacologique permet une restauration des déficits moteurs de la MP mais engendre ces effets secondaires après quelques mois à quelques années de traitements. Les études que j’ai menées avaient pour but d’explorer l’impact d’une dégénérescence dopaminergique de la voie nigrostriée et d’un traitement chronique au pramipexole (agoniste dopaminergique D3/D2) sur différents comportements. De ce fait, le premier axe de ma thèse est focalisé sur l’étude de la flexibilité cognitive dans un modèle de rat de MP. J’ai ainsi mis en évidence une susceptibilité individuelle quant à l’effet délétère de la dégénérescence dopaminergique et du pramipexole sur cette fonction exécutive, les animaux caractérisés comme flexibles étant les plus impactés. D’autre part, il n’existe pas de modèle de TCI courant, reproductible et facile à mettre en place. Le second axe de mon travail a donc été d’en générer un en se basant sur différents tests comportementaux, spontané (l’amassement de nourriture) ou opérant (le Post-Training Signal Attenuation). Nous n’avons pas mis en évidence d’impact cumulé de la dégénérescence dopaminergique et du traitement chronique au pramipexole dans le test d’amassement de nourriture. En revanche, une augmentation de l’interaction avec la nourriture est induite par le traitement, chez les individus contrôles et lésés. Le test opérant de PTSA s’est révélé plus discriminant. Effectivement, les animaux dénervés dans la voie nigrostriatale et sous traitement chronique au pramipexole sont ceux qui réalisent le plus d’essais non complétés dans la phase d’extinction du signal bien que cet effet soit modeste. Par la suite, l’implication du cortex orbitofrontal dans les fonctions exécutives et son désengagement après dénervation nigrostriatale et traitement au pramipexole nous a amené à étudier la boucle associative dans la voie cortex orbitofrontal vers le striatum dorsomédian. Des travaux antérieurs sur les boucles motrices ont mis en évidence des déficits de plasticité synaptique dans le cadre des dyskinésies et nous avons cherché à faire le parallèle avec de possibles altérations de la plasticité synaptique dans les boucles associatives dans le cadre des effets secondaires non moteurs que sont les TCI. Pour finir, ce dernier axe de ce travail s’est donc basé sur l’étude électrophysiologique des paramètres de plasticité synaptique dans la voie cortex orbitofrontal et striatum dorsomédian. Cette étude nous a permis de mettre en évidence une inversion de plasticité induite par la lésion de la voie nigrostriée ainsi que par le traitement au pramipexole tandis que la combinaison des deux ne restaure pas la plasticité synaptique normale. Nos travaux ont donc permis de renforcer nos connaissances sur la physiopathologie des effets secondaires non moteurs induits par le traitement au pramipexole en identifiant des facteurs de risques individuels comme le niveau prémorbide de fonctions exécutives. En effet, les performances prémorbides de flexibilité cognitive détermineraient l’impact de la lésion et du traitement. Cependant, ces résultats sont encore à étayer et le développement d’un modèle animal reproduisant les TCI observés chez les patients reste un objectif à atteindre. Nous avons effectivement obtenu des résultats différents sur l’étude des comportements spontanés et opérants avec respectivement des effets du pramipexole seul et des effets combinés de la lésion et du traitement. De plus, notre investigation électrophysiologique a permis de mettre en évidence un impact identique de la lésion, du pramipexole, et de la lésion combinée au traitement au pramipexole sur les boucles associatives médiée par la voie cortex orbitofrontal / striatum dorsomédian, visualisé par un défaut de plasticité synaptique.