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Étude de la propagation de l'alpha-synucléine de l'hôte vers le greffon dans la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta (SNc) et par l'accumulation anormale d'alpha-synucléine (α-syn) agrégée. Cette dégénérescence entraîne la perte d'innervation dopaminergique au niveau du striatum dorsal, principale région de projection de la SNc, et aboutit au développement de troubles moteurs (akinésie, bradykinésie, tremblement de repos, posture anormale). La transplantation intrastriatale de neurones dopaminergiques issus du mésencéphale ventral foetal (MVF) chez des patients atteints de la MP a démontré le potentiel thérapeutique de cette technique. Cependant, 10 à 24 ans après la transplantation de neurones foetaux dans le striatum de patients parkinsoniens, plusieurs études ont mis en évidence la présence d'agrégats d'α-syn dans le greffon. La présence de ces agrégats semble être le résultat de la propagation de l'α-syn du cerveau de l'hôte vers les neurones greffés selon un mode de propagation de type prion. Le striatum n'étant pas le site endogène des neurones dopaminergiques nigraux, nous avons émis l'hypothèse qu'il représenterait un environnement défavorable au développement des neurones transplantés, les rendant ainsi plus vulnérable aux processus pathologiques. Mon projet de thèse avait donc pour objectif d'étudier la propagation de l'α-syn du cerveau de l'hôte vers les neurones greffés en comparant deux sites de transplantation, la SNc ou le striatum. Dans un premier temps, nous avons développé et caractérisé deux modèles murins de la MP obtenus par l'injection unilatérale d'un vecteur viral adénoassocié permettant l'expression d'α-syn humaine mutée A53T (AAV2/9-hα-synucléine A53T) dans la SNc ou le striatum de souris C57BL6. Nous avons ainsi mis en évidence que 5 semaines après l'injection du vecteur viral, les souris présentent une altération de la motricité associée au développement d'une lésion dopaminergique et d'une synucléinopathie dans la SNc et le striatum des animaux injectés. Dans un second temps, nous avons utilisé ces modèles animaux de la MP pour comparer la propagation de l'α-syn du cerveau de l'hôte vers les neurones greffés selon le site de transplantation. Pour cela, des progéniteurs dopaminergiques issus du MVf murin ont été transplantés dans la SNc ou le striatum d'animaux préalablement injectés avec le vecteur viral en position respectivement nigrale et striatale. La propagation de l'α-syn humaine a été évaluée dans les neurones greffés à 2, 5 et 8 mois après la transplantation. Dès 2 mois après la transplantation, nous avons mis en évidence l'accumulation d'α-syn humaine dans les greffons nigraux et striataux. A 2 et 8 mois après la transplantation, les greffons striataux contiennent environ 20% d'α-syn humaine de plus que les greffons nigraux. Des résultats similaires ont été obtenus avec la forme phosphorylée de l'α-syn, caractéristique des agrégats pathologiques dans la MP. Ces résultats soutiennent l'hypothèse selon laquelle le striatum représente un environnement défavorable pour les cellules greffées, les rendant plus vulnérables à l'accumulation pathologique d'α-syn.

Mots-clés libres : Maladie de Parkinson, transplantation, alpha-synucléine, synucléinopathie, prion, vecteur viral, greffe nigrale, greffe striatale .

Rameau (langage normalisé) :
• Maladie de Parkinson
  
• Alpha-synucléine
  
• Greffe intranigrale
  
• Transplantation
  
• Cellules souches pluripotentes induites
  
• Virus adéno-associés