Vous êtes ici : Accueil > Sections CNU > 47 - Cancérologie, génétique, hématologie, immunologie

47 - Cancérologie, génétique, hématologie, immunologie

Les thèses se rapportant à la section CNU "47 - Cancérologie, génétique, hématologie, immunologie"

Pour être informé de la mise en ligne des nouvelles thèses correspondant à la recherche effectuée, abonnez-vous au flux RSS : rss

accès internet    accès intranet    confidentialité
8 ressources ont été trouvées. Voici les résultats 1 à 8
Tri :   Date Auteur Titre thèses par page
  • Les lymphocytes T CD8 innés et immunosurveillance antitumorale : application au modèle de la leucémie myéloïde chronique    - Cayssials Emilie  -  11 décembre 2020

    Voir le résumé
    Voir le résumé
    Nous avons récemment identifié chez l’Homme une nouvelle sous population lymphocytaire T constituée par les lymphocytes T (LT) CD8 innés. Ils possèdent un TCRαβ, expriment le facteur de transcription Eomesodermine, les récepteurs membranaires KIR/NKG2A et sont dotés de fonctions de type « Natural Killer » (NK-like). Leurs caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles sont compatibles avec leur définition comme potentiel équivalent humain des LT CD8 « innate memory » décrits chez la souris, dont la génération dépend de la sécrétion de l’IL-4 par les LT exprimant le facteur de transcription « promyelocytic leukemia zinc finger protein » (PLZF), notamment les lymphocytes « invariant Natural Killer T » (iNKT). Nous avons pris appui sur le modèle physiopathologique de la leucémie myéloïde chronique (LMC) pour tester l’implication potentielle des LT CD8 innés dans l’immunosurveillance antitumorale chez l’Homme. Ce choix repose sur le fait qu’en matière de cancers, la LMC constitue un modèle d’étude du rôle du système immunitaire, comme l’attestent les données de la littérature documentant que les lymphocytes sont capables de contrôler la maladie. La LMC est une hémopathie maligne de la famille des syndromes myéloprolifératifs qui résulte de la formation d’un gène chimérique BCR-ABL1, lequel est responsable de l’expression d’une protéine dont l’activité tyrosine kinase est dérégulée. Le traitement de la LMC repose sur une thérapie ciblée non curative : les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) dont le chef de file est l’imatinib. Nous avons précédemment montré que les lymphocytes iNKT, une sous population T innée dont l’implication dans l’immunosurveillance antitumorale est clairement établie chez l’Homme et la Souris, sont anergiques chez les patients en LMC au diagnostic de la maladie. Leur défaillance fonctionnelle, notamment en termes de sécrétion d’IL-4, est corrigée chez les patients obtenant une rémission cytogénétique complète sous traitement par imatinib. Tout comme pour les lymphocytes iNKT, nos résultats montrent au diagnostic de la maladie un déficit numérique profond des LT CD8 innés, auquel s’ajoute une altération sévère de leurs fonctions NK-like (capacité de sécrétion d’IFN-γ en réponse à une combinaison de cytokines pro-inflammatoires IL-12+IL-18 et de cytotoxicité via CD16). De manière intéressante, nous avons observé chez les patients traités par imatinib et en rémission moléculaire majeure (RMM), une restauration numérique et fonctionnelle partielle en termes de sécrétion d’IFN-γ de type inné des LT CD8 innés. Les données collectées chez les témoins sains, les patients au diagnostic de la maladie et en RMM sous ITK, en mettant en évidence une association entre la fréquence des lymphocytes iNKT et celle des LT CD8 innés, renforcent l’hypothèse de l’existence chez l’Homme, à l’instar de chez la Souris, d’un axe iNKT/ LT CD8 innés. Pour éprouver notre hypothèse que les LT CD8 innés participent au contrôle de la LMC, nous avons analysé leur statut chez des patients en rémission prolongée après arrêt de leur ITK en dépit de la persistance d’une maladie résiduelle tumorale. Chez ces patients, un taux significativement plus élevé de LT CD8 innés est mis en évidence comparativement aux patients en RMM sous ITK et aux témoins sains. Leurs capacités fonctionnelles sont, de plus, restaurées de manière complète en référence aux sujets sains. L’ensemble de ces résultats qui plaide en faveur d’une implication des LT CD8 innés dans l’immunité anti-leucémique au cours de la LMC, nous conduits à émettre l’hypothèse qu’ils pourraient constituer un biomarqueur potentiel du succès d’arrêt du traitement par ITK dans la LMC et nous encouragent à explorer des stratégies d’immunothérapie antitumorale visant à valoriser leurs propriétés fonctionnelles.

  • Análisis de nuevos vehículos y adyuvantes para inmunización con antígenos de Staphylococcus aureus utilizando diferentes modelos experimentales    - Reidel Ivana  -  01 décembre 2020

    Voir le résumé
    Voir le résumé
    Les infections à Staphylococcus aureus représentent un enjeu majeur en santé humaine et en médecine vétérinaire. L’usage excessif d’antibiotiques pour traiter ces infections a conduit à l’émergence de souches multirésistantes et incite à développer d’autres méthodes préventives comme la vaccination. A ce jour aucun vaccin n’est approuvé en médecine humaine et seulement 2 vaccins, peu satisfaisants, sont utilisés dans le contrôle de la mastite bovine. Il est donc nécessaire de développer de nouvelles formulations vaccinales plus efficaces. L’objectif de ce travail de thèse est de tester de nouvelles formulations liposomales incluant des antigènes de S. aureus et différents agents immunostimulants tels que des oligodésoxynucléotides (ODN)- CpG, l’hydroxyde d’Aluminium (Al(OH)3), des protéolipides de type gemini (AG2-C16) ou des oligosaccharides modifiés dérivés de mannane (OPM). Les capacités adjuvantes de ces molécules ont été testées dans plusieurs modèles animaux. Dans le modèle bovin, l’immunisation de veaux, de génisses et de vaches enceintes montrent l’efficacité de formulations liposomales incluant l’antigène de S. aureus associé aux ODN-CpG, induisant une réponse immune humorale forte par la production d’anticorps spécifiques de type IgG1 et IgG2, capables d’inhiber les toxines de S.aureus. Dans le modèle murin, l’injection intradermique de formulations vaccinales a révélé l’efficacité des adjuvants ODN-CpG, AG2-C16 et OPM à la fois dans l’induction d’une réponse humorale forte (production d’anticorps spécifiques) mais aussi le développement d’une réponse cellulaire impliquant notamment des lymphocytes T CD8+ sécréteurs d’IFN-γ, qui jouent un rôle important dans les mécanismes de défense contre les bactéries intracellulaires. Enfin dans le but d’étudier le potentiel des vaccins liposomaux à traverser la peau, considérée comme un site d’immunisation d’intérêt, des études in vitro ont été menées sur des épidermes reconstruits de souris montrant que l’adjuvant protéolipidique AG2-C16 associé aux liposomes favorise leur passage transcutané, permettant d’envisager une utilisation en topique de ces vaccins. D’autres expériences réalisées sur des cultures de kératinocytes et de fibroblastes murins ont également montré la capacité de l’adjuvant oligosaccharidique OPM à stimuler les fibroblastes pour la production de chimiokines et de cytokines proinflammatoires, conduisant au développement d’une réponse immunitaire au vaccin plus forte. L’ensemble des résultats présentés dans cette thèse démontre que les liposomes cationiques constituent un système polyvalent de vectorisation permettant une sélection de substances immunostimulantes appropriées en fonction des caractéristiques de la réponse immunitaire souhaitées.

  • Rôle des signalisations STAT3 et Hippo dans les gliomes : Identification de nouveaux biomarqueurs pronostiques et cibles thérapeutiques    - Masliantsev Konstantin  -  04 décembre 2018

    Voir le résumé
    Voir le résumé
    Les gliomes malins sont les tumeurs les plus fréquentes du système nerveux central. Les glioblastomes représentant plus de 50% des gliomes, constituent la forme la plus agressive et sont particulièrement résistants à la radiochimiothérapie. Au sein de ces tumeurs réside une sous-population de cellules souches tumorales (CSG) qui pourrait être responsable de leurs initiation, progression et résistance aux traitements. Ces processus sont gouvernés par des voies de signalisation, pour la plupart activées de manière constitutive et dont l’étude est nécessaire afin de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la gliomagenèse. L’objectif de ces travaux de thèse consistait en l’exploration des voies de signalisation STAT3 et Hippo dans les gliomes dans le but d’identifier de nouveaux marqueurs pronostiques et de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. La première partie de ces travaux a montré que la phosphorylation S727 de STAT3 jouait un rôle important dans la radioresistance des CSG et que son inhibition pharmacologique induisait leur radiosensibilisation. Dans un second temps, ces travaux ont montré que deux effecteurs de la signalisation Hippo, YAP1 et TEAD3, sont associés à un mauvais pronostic et qu’ils seraient impliqués dans la prolifération cellulaire et le phénotype des CSG notamment par inhibition de la signature proneurale. Ainsi, ces travaux visent à proposer de nouvelles pistes thérapeutiques, d’une part l’inhibition de la pS727-STAT3 afin de potentialiser les effets de la radiothérapie et d’autre part, les effecteurs de la signalisation Hippo comme biomarqueurs pronostiques et potentielles cibles thérapeutiques.

  • L'alarmine IL-33, un médiateur clé des phénomènes d'ischémie-reperfusion rénale mettant en jeu les cellules iNKT    - Ferhat Maroua  -  11 juillet 2017

    Voir le résumé
    Voir le résumé
    Le syndrome d'ischémie-reperfusion (IR), inhérent à la transplantation rénale, est caractérisé par un infiltrat leucocytaire important et des lésions tissulaires graves dont les signaux initiateurs restent à ce jour peu décrits. Postulant que la libération d'alarmines par les cellules en nécrose est décisive dans ce processus, l'objectif principal du présent travail a été d'étudier la contribution de l'alarmine IL-33 dans la genèse des lésions tissulaires dans un modèle murin d'IR rénale. Nos résultats montrent que l'IL-33 est rapidement libérée du rein après IR comme protéine circulante, dès une heure de reperfusion. Les souris IL-33gt/gt, déficientes en IL-33, sont moins sensibles aux lésions induites par l’IR, comme l'attestent le maintien de la fonction rénale et des lésions histologiques atténuées avec un recrutement de polynucléaires neutrophiles (PNN) diminué par rapport aux souris contrôles. Ceci est associé à la perte du recrutement de cellules iNKT productrices d'IFN-γ/IL-17A. Parallèlement, les souris Jα18KO, déficientes en cellules iNKT et protégées contre les lésions d'IR, possèdent également des niveaux élevés d'IL-33 circulante. Nous proposons donc que l'IL-33 endogène contribue aux lésions d'IR en favorisant le recrutement de cellules iNKT, conduisant ainsi à un recrutement amplifié de PNN au niveau du rein lésé. Notre étude, en identifiant l'alarmine IL-33 comme un médiateur précoce de la réponse immunitaire innée induite par l'IR rénale, mettant en jeu les cellules iNKT, contribue à la compréhension des mécanismes impliqués dans la genèse des lésions associées à la greffe rénale et permet de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

  • La voie Rho/ROCK, un nouveau mécanisme d'échappement des cellules leucémiques au contrôle de l'immunité T innée    - Basbous Sara  -  13 juillet 2016

    Voir le résumé
    Voir le résumé
    Les cellules iNKT et T CDS innées sont présumées contribuer à l'irnmunosurveillance (IS) des cancers et sont fonctionnellement déficientes dans la leucémie myéloïde chronique (LMC). Notre hypothèse était que ces défauts résultent de l'incapacité des cellules dendritiques myéloïdes (mDC) à les activer. Des analyses par cytométrie en flux et microscopie confocale ont révélé une baisse de l'expression membranaire de CD 1 d, qui présente les antigènes aux cellules iNKT, à la surface des mDC des patients LMC, par comparaison aux sujets sains. Ce défaut n'est associé ni à un défaut de maturation des mDC, comme le montre l'expression normale de HLA-DR et de CDS6, ni à une baisse d'expression intracellulaire de CDld ou de son transcrit. Ces résultats sont conciliables avec une rétention intracellulaire. Le traitement in vitro des mDC des patients LMC avec un inhibiteur de la protéine ROCK restaure partiellement l'expression de surface de CD 1 d et la présentation antigénique par CD Id, alors qu'il n'a eu aucun effet sur les mDC des sujets sains. Nous proposons que la protéine ROCK, qui est activée par le domaine DH-PH de BCR-ABL, interfere avec la réponse immunitaire dépendant des lymphocytes iNKT au cours de la LMC par régulation négative de l'expression membranaire de CDld des mDC. Le fait que les cellules iNKT et T CDS innées retrouvent des fonctions normales après rémission complète de la LMC est en faveur d'une génération de cellules T CD8 innées dépendante des cellules iNKT, comme décrit chez la souris. Notre travail suggère une implication des cellules iNKT et T CD8 innées dans l'IS de la LMC et révèle l'axe ROCK/mDC comme une nouvelle cible thérapeutique dans la maladie.

  • Étude d'une nouvelle population de lymphocytes T « innate-memory » : implication dans l'immunité anti-leucémique au cours de la leucémie myéloïde chronique    - Jacomet Florence  -  18 décembre 2015

    Voir le résumé
    Voir le résumé
    La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une hémopathie maligne caractérisée par un syndrome myéloprolifératif. Elle est secondaire à la formation d’un gène chimérique BCR-ABL dont le produit de ce gène de fusion est une protéine possédant une activité tyrosine kinase dérégulée, nécessaire et suffisante à la leucémogénèse. Plusieurs arguments suggèrent l’implication des cellules du système immunitaire dans le contrôle de la LMC. Nous avons montré que les lymphocytes Natural Killer T invariant (iNKT), une population minoritaire de lymphocytes T non conventionnels impliqués dans l’immunosurveillance, sont anergiques chez les patients en phase chronique (LMC-PC). Ce défaut est corrigé chez les patients en rémission cytogénétique complète après traitement par Imatinib Mesylate (LMC-IM) ou IFN-α. Les lymphocytes iNKT sont impliqués chez la Souris dans la génération de cellules T CD8+ « innate-memory », une autre population de lymphocytes T innés découverte récemment chez la Souris. Nous avons mis en évidence chez l’Homme, l’existence d’une population de cellules T ayant un phénotype inné et mémoire, exprimant fortement le facteur de transcription Eomesodermine et capable de produire rapidement de l’IFN-γ en réponse à une stimulation innée par les interleukines (IL)-12 et IL-18. Cette population de cellules est déficiente sur le plan numérique et fonctionnel chez les patients LMC-PC. Ces défauts sont partiellement corrigés chez les patients LMC-IM. L’ensemble de ces résultats souligne le rôle des lymphocytes T innés dans l’immunité anti-leucémique et pourrait permettre le développement de stratégies d’immunothérapies ciblées contre la LMC.

  • Caractérisation des cellules souches de glioblastomes : nouvelles approches thérapeutiques    - Balbous Anaïs  -  16 septembre 2014

    Voir le résumé
    Voir le résumé
    Les glioblastomes (GBMs) sont des tumeurs cérébrales au pronostic défavorable. La résistance aux thérapies actuelles et la rechute des GBMs pourraient être due à l'existence de cellules aux propriétés souches. L'objectif de ma thèse a été la caractérisation des cellules souches de GBMs (CSGs) isolées à partir de tumeurs. L'analyse du profil souche et de pluripotence des CSGs a montré qu'elles sont maintenues dans un état souche par SOX2 et que COL1A1 et IFITM1 peuvent être des cibles thérapeutiques potentielles. L'étude de la radiosensibilité des CSGs à travers l'analyse des courbes de clonogénicité a mis en évidence deux groupes dont un «atypique» pouvant être composé de sous-populations de cellules aux radiosensibilités différentes qu'il conviendra de caractériser. L'étude de la réparation a mis en évidence deux autres groupes dont un ayant un fort potentiel de réparation qui exprime plus fortement le gène RAD51 après irradiations. Le traitement par un inhibiteur spécifique de RAD51 ralentirait la capacité de réparation de ces cellules. Malgré cette hétérogénéité, l'inhibition de la voie Hedgehog (HH) par un vecteur glucuronylé de la cyclopamine, activé par le microenvironnement tumoral, inhibe la prolifération et l'auto-renouvellement des CSGs in vitro et ralentit la croissance tumorale in vivo. La voie HH semble être une cible thérapeutique intéressante commune à toutes les CSGs. Néanmoins, il est nécessaire de prendre en compte l'hétérogénéité dans les populations tumorales pour le développement de la médecine personnalisée.

  • Etude des profils cytokiniques et des mécanismes moléculaires induisant l'inflammation dans un modèle mimant les déficits en mévalonate kinase : un rôle central pour l'IL-1 et la caspase-1 dans les fièvres périodiques héréditaires    - Normand Sylvain  -  16 décembre 2009


|< << 1 >> >| thèses par page

Haut de page


  • Avec le service Ubib.fr, posez votre question par chat à un bibliothécaire dans la fenêtre ci-dessous.

 
 

Université de Poitiers - 15, rue de l'Hôtel Dieu - 86034 POITIERS Cedex - France - Tél : (33) (0)5 49 45 30 00 - Fax : (33) (0)5 49 45 30 50
these@support.univ-poitiers.fr - Crédits et mentions légales