Implication de l'immunité innée au cours des phénomènes d'ischémie-reperfusion : rôle de l'axe IL-33/lymphocytes iNKT
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Les lésions d'ischémie reperfusion (IR) sont indissociables de la transplantation et leur sévérité impacte sur le devenir du greffon. Les mécanismes physiopathologiques de ces lésions restent méconnus. Les molécules HMGB1 et IL-33 sont des alarmines, capables d'initier la réponse inflammatoire et pourraient être de potentiels biomarqueurs de l'IR. Le porc est un modèle pertinent d'IR. Les cellules iNKT étant une composante de l'immunité innée impliquée dans l'IR, nous avons d'abord identifié et caractérisé ces cellules dans le sang périphérique du porc puis montré qu'elles étaient ciblées par l'IL-33. Nous avons ensuite cherché à déterminer le rôle des alarmines après IR en transplantation rénale chez l'homme. Les excrétions urinaires d'HMGB1 et d'IL-33 sont augmentées précocement après la reperfusion et les taux urinaires et sériques d'IL-33 sont corrélés avec la durée d'ischémie froide. In vitro, les cellules veineuses ombilicales humaines soumises à une séquence d'hypoxie libèrent de l'HMGB1 et de l'IL-33, alors que seule cette dernière est produite durant la phase de réoxygénation. De plus, nous avons montré que les leucocytes périphériques des receveurs étaient ciblés par HMGB1 et IL-33, comme en témoigne l'augmentation des transcrits de leurs récepteurs. Nous avons enfin mis en évidence que les cellules iNKT, ciblées par l'IL-33 mais pas par HMGB1, étaient activées une heure après transplantation. Ces résultats confortent l'hypothèse d'un rôle de l'IL-33 en tant que médiateur de la réponse immunitaire innée au cours de l'IR rénale chez l'homme.
Mots-clés libres : Transplantation rénale, immunité innée, alarmines, cellules iNKT.
Ischemia reperfusion injury (IRI) is inherent to the transplantation process and its severity is correlated with graft outcome. The pathophysiological mechanisms of these lesions are still poorly understood. The endogenous molecules high mobility group box 1 (HMGB1) and interleukin (IL)-33 have been identified as alarmins, capable of initiating the inflammatory response and thereby to be potentially useful biomarkers in IRI. The pig is a relevant preclinical model to investigate IRI. Because iNKT cells are a component of innate immunity implicated in IRI, we first identified and characterized these cells in pig peripheral blood and showed that they are targeted by IL-33. We then addressed the role of alarmins as innate immune mediators in IRI following human kidney transplantation. Urinary HMGB1 and IL-33 levels were increased early after reperfusion, whereas increased serum and urinary IL-33 were positively correlated with cold ischemia time. In vitro, human umbilical vein endothelial cells subjected to hypoxia conditions released both HMGB-1 and IL-33, while only the latter was further increased upon subsequent re-oxygenation. Moreover we showed that peripheral leukocytes from recipients are potentially targeted by both HMGB1 and IL-33, as attested by increased transcription of their respective receptors. Consistent with this view, we found that iNKT cells that are targeted by IL-33 but not by HMGB1 were activated as soon as 1 hour post-transplantation. Altogether, these results are in keeping with a potential role of IL-33 as an innate-immune mediator during kidney IRI in humans.
Keywords : Kidney transplantation, innate immunity, alarmines, iNKT cells.
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