Jacomet Florence
Étude d'une nouvelle population de lymphocytes T « innate-memory » : implication dans l'immunité anti-leucémique au cours de la leucémie myéloïde chronique
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Résumé
Français
Étude d'une nouvelle population de lymphocytes T « innate-memory » : implication dans l'immunité anti-leucémique au cours de la leucémie myéloïde chronique
La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une hémopathie maligne caractérisée par un syndrome myéloprolifératif. Elle est secondaire à la formation d’un gène chimérique BCR-ABL dont le produit de ce gène de fusion est une protéine possédant une activité tyrosine kinase dérégulée, nécessaire et suffisante à la leucémogénèse. Plusieurs arguments suggèrent l’implication des cellules du système immunitaire dans le contrôle de la LMC. Nous avons montré que les lymphocytes Natural Killer T invariant (iNKT), une population minoritaire de lymphocytes T non conventionnels impliqués dans l’immunosurveillance, sont anergiques chez les patients en phase chronique (LMC-PC). Ce défaut est corrigé chez les patients en rémission cytogénétique complète après traitement par Imatinib Mesylate (LMC-IM) ou IFN-α. Les lymphocytes iNKT sont impliqués chez la Souris dans la génération de cellules T CD8+ « innate-memory », une autre population de lymphocytes T innés découverte récemment chez la Souris. Nous avons mis en évidence chez l’Homme, l’existence d’une population de cellules T ayant un phénotype inné et mémoire, exprimant fortement le facteur de transcription Eomesodermine et capable de produire rapidement de l’IFN-γ en réponse à une stimulation innée par les interleukines (IL)-12 et IL-18. Cette population de cellules est déficiente sur le plan numérique et fonctionnel chez les patients LMC-PC. Ces défauts sont partiellement corrigés chez les patients LMC-IM. L’ensemble de ces résultats souligne le rôle des lymphocytes T innés dans l’immunité anti-leucémique et pourrait permettre le développement de stratégies d’immunothérapies ciblées contre la LMC.
Mots-clés libres : BCR-ABL, cellules T mémoires innées, iNKT, Imatinib, immunité innée, inhibiteur de tyrosine kinase, LMC.
- Inhibiteurs des tyrosine kinases
- Leucémie myéloïde chronique
- Résistance aux maladies
- Lymphocytes T cytotoxiques
- Cellules NK
English
Evidence for innate-memory T cells in human: implication in antitumor response during chronic myeloid leukemia
Chronic myeloid leukemia (CML) is a myeloproliferative disorder that results from dysregulated tyrosine kinase activity of the fusion oncoprotein BCR-ABL, which is sufficient to induce malignant transformation. A critical role of the immune system in the control of CML is supported by several reports. Invariant Natural Killer T (iNKT) lymphocytes are a population of non-conventional T cells that are believed to play a key role in cancer immunosurveillance. Here, we showed that CML in chronic phase is associated with anergy of iNKT cells that is restored upon complete cytogenetic remission (CCyR) following Imatinib Mesylate (IM) or IFN-α therapy. In mouse, iNKT cells are involved in the generation of a recently characterized subset of innate CD8 T cells. Importantly, we provided definitive evidence of the existence of an equivalent of these innate CD8 T cells in humans, harboring innate and memory phenotype with high Eomesodermin expression. These cells also exhibited innate functions such as prompt IFN-γ expression in response to innate stimulation by interleukin (IL)-12 and IL-18 and cytolytic activity in a TCR independent manner. Size and functions of this innate-like CD8 T cell subset were severely impaired in CML patients at chronic phase. These defects were partially reversed in patients who achieved CCyR following IM treatment. Altogether, these results reveal a possible contribution of innate CD8 T lymphocytes in anti-leukemic immunity and should contribute to development of immunotherapeutic strategies against CML.
Keywords : BCR-ABL, CML, Imatinib, innate immunity, innate-memory T cells, iNKT, tyrosine kinase inhibitor.
Notice
- Diplôme :
- Doctorat d'Université
- Établissement de soutenance :
- Université de Poitiers
- UFR, institut ou école :
- UFR de médecine et de pharmacie
- Laboratoire :
- Modèles de cellules souches malignes et thérapeutiques
- Domaine de recherche :
- Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
- Directeur(s) de thèse :
- Jean-Marc Gombert, André Herbelin
- Date de soutenance :
- 18 décembre 2015
- Président du jury :
- Thierry Hauet
- Rapporteurs :
- Philippe Rousselot, Kamel Benlagha
- Membres du jury :
- Jean-Marc Gombert, André Herbelin, François Guilhot-Gaudeffroy, Lydia Roy, Marie-Thérèse Rubio
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