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Le rôle du facteur de transcription MEOX2 dans les glioblastomes et dans les cellules souches de glioblastomes

L’expression de facteurs de transcription (FT), aux rôles clés dans l’embryogénèse, semble être une caractéristique importante des gliomes et particulièrement des glioblastomes (GBM). Le FT MEOX2 n’a jamais été étudié dans les gliomes/glioblastomes et encore moins dans les cellules souches de glioblastomes (CSG) bien que ces dernières soient au cœur du caractère récidivant des gliomes. Les objectifs de mon travail de thèse étaient d’explorer les bases de données publiques pour trouver un ou plusieurs FT clés impliqués dans la survie des patients porteurs d’un gliome, pour ensuite confirmer l’impact diagnostique et pronostique du FT trouvé, MEOX2, à partir d’une cohorte locale. Le rôle de ce FT a ensuite été étudié dans les cellules souches de GBM. Parmi les gènes différentiellement exprimés entre les gliomes de grade II ou III mutés IDH1/2 et codélétés 1p/19q, ou mutés IDH1/2 non-codélétés, ou IDH1/2 sauvages, et les GBM IDH sauvages, MEOX2 était un FT négativement corrélé à la survie globale et à la survie sans progression. L’étude des bases de données publiques, et d’une cohorte interne de 112 gliomes a permis de montrer que MEOX2 était enrichi dans les gliomes les plus agressifs (GBM et gliomes de grade II ou III IDH sauvage) et était associé au statut IDH sauvage, indépendamment du statut de codélétion 1p19q. Son expression serait sous la dépendance de son nombre de copie chromosomique et de l’état de méthylation de son promoteur. L’analyse des courbes de survie a montré que la forte expression de MEOX2 était associée à un mauvais pronostic pour les patients. Concernant son rôle biologique, l’expression de MEOX2 était nucléaire et hétérogène entre les CSG. MEOX2 avait un effet anti-prolifératif via la voie des MAPK et sa perte d’expression corrélait avec la différenciation des CSG et l’acquisition de caractéristiques du lignage neuronal. L’inhibition de MEOX2 régulait un réseau de gènes restreint comprenant la cadhérine CDH10. Plus particulièrement, l’inhibition de MEOX2 corrélait avec une augmentation d’un acteur de la voie des cadhérines, CDH10, et avec une diminution de plusieurs acteurs de la voie des intégrines. MEOX2 est encore un acteur très peu connu et étudié dans la carcinogénèse et notre travail apporte une contribution à la compréhension de son rôle dans les gliomes et dans les CSG.

Mots-clés libres : MEOX2, cellule souche de glioblastome, glioblastome, facteur de transcription.

Rameau (langage normalisé) :
• Glioblastome
  
• Cellules souches
  
• Facteurs de transcription
  
• Géne GAX