UPThèses

Le développement de nouvelles méthodes durables permettant la conversion de composés oxygénés issus de la biomasse en molécules aminées à haute valeur ajoutée est très recherché. Plus particulièrement, l'amination de sucres présente un intérêt particulier pour différents domaines d’applications. Cette réaction est décrite dans la littérature et se fait généralement par amination réductrice et est donc limitée à la position anomérique des sucres. Afin d’aminer les fonctions alcools, il est possible d’utiliser la méthode d’auto-transfert d’hydrogène. L’un des verrous de cette réaction est la maîtrise de sa sélectivité qui peut dépendre de plusieurs paramètres tel que le type du substrat, la nature du catalyseur (homogène, hétérogène) ou des conditions expérimentales utilisées (température, pression, additif…). L’objectif de ces travaux de thèse est donc de réaliser l’amination d’un sucre, le méthylglucose, qui servira de substrat modèle, par réaction d’auto-transfert d’hydrogène. Le principal défi sera d’obtenir un contrôle de la sélectivité de la réaction spécifiquement vers la mono-amination du sucre, mais également un contrôle de la sélectivité vers la formation de l’amine secondaire ou tertiaire. La réaction pourra être contrôlée en modulant les conditions réactionnelles et notamment en utilisant un catalyseur de nature hétérogène ou homogène. Cette méthodologie a été appliquée à d’autres sucres.

Parmi les nombreux défis énergétiques internationaux, la réduction des gaz à effet de serre avec l’augmentation du ratio composés pétrochimiques/carburants, ont vers des sources d’énergies alternatives. Le gaz naturel a été propulsé sur le devant de la scène pour répondre à ses enjeux grâce à son abondance, utilisation polyvalente et son énergie bas carbone. Cependant, méthane le composé le plus abondant dans le gaz naturel est un gaz à effet de serre principalement utilisé pour la production d’électricité. Son importante stabilité chimique (première énergie de dissociation d’une liaison de 439 kJ mol-1) lui confère des contraintes réactionnelles dans la production de composés à valeur ajoutées. La déshydroaromatization du méthane dans conditions non-oxygénantes (MDA: 6 CH₄ ⇋ C₆H₆ + 9 H₂) sur le catalyseur bifonctionnel Mo/HZSM-5 est apparue comme une technologie clé pour valoriser ce méthane en produisant simultanément des molécules plateformes et un vecteur énergétique vert sans émission directes de CO₂. Cependant cette réaction est fortement limitée par la thermodynamique ( ̴12.5 % à 700 °C en passage unique) et souffre de la rapide désactivation du catalyseur par le dépôt de carbone favorisée à hautes températures empêchant la potentielle industrialisation du procédé. La réaction de MDA est connue pour se dérouler en 4 étapes successives (préparation, activation, induction et désactivation) durant lesquelles le catalyseur va constamment évoluer. Les deux premières étapes sont gouvernées par les espèces de molybdène qui vont initier la formation d’espèces carbonées à la fin de l’activation du catalyseur. Ces dernières vont être responsables de de la suite de l’évolution du catalyseur. Chacune de ces étapes apporte toujours son lot de mystère qu’il convient d’éclaircir. A la suite de ce travail de thèse, il a été établi que lors de la préparation du catalyseur, les espèces de molybdène vont migrer à l’intérieur des canaux de la zéolite et se fixer préférentiellement sur les paires d’aluminium sous la forme Mo₂O₅²⁺ et MoO₂²⁺. Lorsque la capacité maximale d’échange est dépassée, le molybdène restant se dépose sur la surface extérieure (MoO₃). Le catalyseur est par la suite exposé à un flux de méthane qui va carburizer (réduire sous forme carbidique) le pour former des carbures de molybdène identifiés comme les espèces actives de la réaction. Cette étape stœchiométrique durant laquelle 2 moles de méthane sont nécessaires pour réduire une mole d’oxyde de molybdène. Une fois le catalyseur activé, le méthane est converti en composés polyaromatiques qui vont progressivement constituer l’hydrocarbon pool : complexe organo-catalytique piégé dans les canaux de la zéolithe qui « auto-catalyse la réaction » lors de l’étape d’induction. La structure chimique de ce dernier a pu être pour la première fois clairement identifiée à l’aide de la méthode d’extraction du coke. Lors de la dernière étape de désactivation, les espèces polyaromatiques carbonées s’accumulent progressivement dans les pores de la zéolithe, bloquant l’accès aux espèces actives. Ces dernières accélèrent aussi la perte de stabilité catalytique à la suite de leur migration vers la surface extérieure formant de large amas de carbure de molybdène. Trois descripteurs de désactivation ont été identifiés : quantité de coke déposé sur le catalyseur, perte du volume microporeux et le changement de phase de la zéolithe.

L'hydrazine (N₂H₄) est un produit chimique important dans notre société, que ce soit pour la synthèse organique ou à des fins énergétiques. La conversion directe de l’ammoniac (NH₃) en hydrazine est très intéressante mais reste difficile car la dégradation de l'hydrazine est thermodynamiquement favorisée par rapport au clivage de la liaison N-H de l’ammoniac, qui est la première étape de la conversion de l'ammoniac en hydrazine. Par conséquent, tout catalyseur capable d'activer NH₃ décomposera inévitablement N₂H₄. Nous montrons ici que les bulles de cavitation, créées par irradiation ultrasonique d’une solution aqueuse d’ammoniaque à haute fréquence, agissent comme des microréacteurs capables d'activer et de convertir NH₃ en radicaux NH, sans catalyseur métallique, conduisant à la production de N₂H₄ à l'interface bulle-liquide. L'hydrazine produite reste en solution, maintenue à une température proche de 30 °C, ce qui empêche sa dégradation thermique. L'hydrazine est également un agent réducteur intéressant pour l'hydrogénation des alcènes, une alternative à l’utilisation de haute pression d'hydrogène. Comme il a été montré que l'hydrazine peut être produite à partir d'ammoniac sous irradiation ultrasonore, la possibilité de réduire un alcène directement à partir d'ammoniac sous ultrasons à haute fréquence est présentée ici. En effet, NH₃ peut agir comme un transporteur d'hydrogène : son activation dans les bulles de cavitation conduit à la formation de radicaux NH qui peuvent se recombiner pour former le diimide N₂H₂ qui induit la réduction des alcènes en alcanes. La réduction de la double liaison C=C en utilisant l'ammoniac comme agent réducteur est réalisée dans l'eau, ne nécessite pas l'utilisation d'un catalyseur métallique, et les seuls coproduits sont N₂ et H₂.

Il est nécessaire de développer des synthèses durables pour la valorisation des composés oxygénés provenant de la biomasse. Comme l’eau est indispensable pour dissoudre ces composés, des synthèses one-pot évitant l’élimination coûteuse de l’eau entre chaque étape est l’une des stratégies adoptées. Ici, la synthèse one-pot du glucose aux sorbitans porte notre intérêt. Le glucose est un monosaccharide contenu dans la partie carbohydrate de la lignocellulose et l’hydrogénation du glucose via un catalyseur métallique supporté mène au sorbitol. Le sorbitol peut être déshydraté en milieu acide en sorbitans et notamment en 1,4-sorbitan, un produit de forte valeur ajouté dédié au secteur alimentaire, cosmétique et médical. Cependant, un mélange de sorbitans et d’isosorbide, provenant de la déshydratation du 1,4-sorbitan, est généralement obtenu. Le défi repose donc dans le contrôle de cette dernière réaction pour cibler une seule molécule. Pour cela, l’acide sulfurique conventionnel est remplacé par du CO₂ gazeux pour assurer un contrôle réversible de l’acidité. L’objectif est d’obtenir sélectivement le 1,4-sorbitan en partant du glucose par synthèse one-pot impliquant un catalyseur hydrogénant et de l’H₂ pour l’hydrogénation du glucose ainsi que du CO₂ pour déshydrater le sorbitol. Dans ce but, chaque réaction est étudiée séparément avant de les combiner en une synthèse one-pot. Le Chapitre 1 porte sur l’hydrogénation du glucose en sorbitol. Il a été démontré qu’un catalyseur commercial sans modification du support est actif et sélectif pour l’hydrogénation de sucres en polyols. Typiquement, le glucose est totalement convertit en 90 % de sorbitol sous 30 bar de H₂ à 120°C après 2 h avec 5 % m. de Ru/Al₂O₃, catalyseur qui peut être recyclé 10 fois.Distinctement, les catalyseurs Pt/Al₂O₃ et Pd/Al₂O₃ sont inactifs pour l’hydrogénation du glucose en sorbitol et des études mécanistiques in operando par spectroscopie infrarouge et Raman ont été menées pour tenter d’expliquer ces observations. Le Chapitre 2 concerne l’optimisation de la seconde étape. Il a été montré que l’addition de faible pression en CO₂ de 30 bar permet de déshydrater le sorbitol grâce à la génération d’acide carbonique acidifiant le milieu. L’effet catalytique du CO₂ observé expérimentalement est confirmé par une approche théorique via des calculs DFT. Une sélectivité en 1,4-sorbitan de 73 % est atteinte à 220°C après 48 h, le sorbitol n’est pas dégradé en humins et environ 15 % de produits secondaires sont obtenus. La sélectivité des produits est expliquée par de la modélisation moléculaire au préalable de l’étude des aspects mécanistiques de la déshydratation assistée par du CO₂. Cette dernière étude prouve que la forte sélectivité en 1,4-sorbitan est due à des contraintes thermodynamiques. Le Chapitre 3 traite des réactions optimisées regroupées en un procédé one-pot. Dans un premier protocole, tous les réactifs sont directement ajoutés dans le réacteur batch pour hydrogéner le glucose à 120°C en sorbitol puis déshydrater le sorbitol à 220°C. Cependant, le rendement en 1,4-sorbitan chute drastiquement dans ces conditions en comparaison des réactions séparées. L’étude in operando des réactions séparées en condition one-pot par spectroscopie infrarouge et Raman permettent d’expliquer cette chute. La surface du catalyseur est passivée par des carbonates et le sorbitol est dégradé en CH₄ en présence de H₂ et du catalyseur Ru/Al₂O₃. Pour éviter ces effets, la synthèse one-pot est remplacée par un protocole en deux étapes où les réactifs sont insérés et changés successivement à la température requise pour des réactions multi-étapes. De plus, le catalyseur n’est pas récupéré entre les étapes afin d’effectuer la synthèse sans interruption. À la fin, le glucose est totalement convertit en 33 % de 1,4-sorbitan et 5 % d’isosorbide tandis que 16 % de sorbitol n’a pas réagi. Ces résultats sont en accord avec les rendements hypothétiques des deux réactions effectuées séparément

Réduire l’utilisation des produits phytosanitaires, sans affecter le rendement et la qualité des productions agricoles, est l’un des grands enjeux du XXIe siècle. La recherche de nouvelles molécules doit se concentrer sur une efficacité optimale tout en minimisant les effets nocifs sur la santé humaine et l’environnement. D’autres solutions avec des profils de sécurité plus favorables peuvent également être envisagées. Parmi celles-ci, la stimulation des défenses naturelles des plantes occupe une place de choix afin de réduire l’utilisation de pesticides. Les plantes peuvent se défendre en réponse à un stress en produisant des molécules qui vont induire une réponse adaptée. Ces composés, appelés éliciteurs, jouent un rôle majeur dans la mise en place de ces défenses. Parmi ces molécules, l’acide salicylique est un composé impliqué dans de nombreux processus biologiques et physiologiques des plantes. L’usage d’acide salicylique pour la protection des cultures a montré son intérêt, mais avec toutefois une limitation majeure. En effet, lorsqu’il est apporté de façon exogène à la plante, ce dernier est rapidement compartimenté dans le végétal et n’aura donc une activité biologique que sur une courte période. Il s’avère donc nécessaire de trouver une stratégie permettant à l’acide salicylique d’être disponible sur un plus long terme in planta. Pour parvenir à cet objectif, nous avons utilisé une stratégie de prodrogue validée antérieurement au laboratoire avec un fongicide associé à un nutriment tel qu’un α-aminoacide ou un sucre. Cette approche permet l’obtention de conjugués qui peuvent leurrer les transporteurs de la membrane plasmique, permettant ainsi un passage dans la sève phloémienne et un transport à longue distance chez la plante. En appliquant ce concept de bioprécurseur à des composés éliciteurs, ces travaux ont pour objectif de synthétiser de nouveaux conjugués, avant d’évaluer leur capacité à se concentrer dans la sève phloémienne et à libérer progressivement la matière active pour stimuler les défenses naturelles des plantes. Dans le cadre de ces travaux, l’acide salicylique a été sélectionné en tant que substance active ainsi que deux analogues chlorés, les acides 5-chloro et 3,5-dichlorosalicylique. Au cours de la première partie de ce travail, des conjugués d’acide salicylique et de ses deux analogues chlorés ont été synthétisés en réalisant diverses variations structurales. Ainsi, nous avons pu obtenir des conjugués en réalisant des modulations au niveau de la substance active (acide salicylique ou analogues chlorés) ou du nutriment (α-aminoacide ou sucre). La liaison entre la substance active et le nutriment est parfois directe, tandis que d’autres conjugués comportent un espaceur avec diverses variations structurales (1,2,3-triazole, éthylène, 1,4 et 1,5-dicarbonylé). Ces synthèses multi-étapes ont permis l’obtention de seize conjugués d’acide salicylique ou analogues liés à un aminoacide (acide glutamique, tryptophane, acides diaminopropionique et butyrique, lysine et sérine) ou à un sucre (glucose). La seconde partie de ce travail a consisté à réaliser des études biologiques préliminaires avec six conjugués. Ces derniers associent l’acide salicylique et ses deux analogues chlorés à du β-D-glucose ou de l’acide L-glutamique via un espaceur 1,2,3-triazole. La mobilité phloémienne a été évaluée chez le ricin en comparaison des trois molécules parents. Les résultats obtenus ont mis en évidence une meilleure mobilité des conjugués avec un aminoacide, notamment celui avec l’acide salicylique, en comparaison de ceux incluant du glucose. Ces six conjugués ont ensuite été évalués sur un modèle de laboratoire quant à leur activité sur l’helminthosporiose du maïs. Ils ont tous montré une activité inhibitrice significative sur le développement des nécroses foliaires induites par cette maladie, l’effet le plus intéressant étant noté avec le conjugué d’acide salicylique à fonction α-aminoacide.

Les réactions de type Friedel-Crafts sont parmi les plus anciennes et les plus connues en chimie organique. Néanmoins, leurs applications en synthèse sont fortement limitées de par leur faible régiosélectivité et leur champ d’application restreint. Dans le cadre de cette thèse, l’exploitation des propriétés uniques du milieu superacide afin d’effectuer des réactions de substitution électrophiles aromatiques sur des positions non classiques a été étudiée. La première partie porte sur une présentation des propriétés des superacides, leurs spécificités, ainsi que les travaux effectués au laboratoire sur la fonctionnalisation d’arènes par substitution électrophile aromatique. La deuxième partie de cette thèse est consacrée au développement d’une réaction de sulfonylation aromatique en milieu superacide. Cette réaction a notamment été appliquée à des dérivés d’anilines et d’indoles, permettant d’accéder à des diarylsulfones polyfonctionnalisées. Cette méthode a également permis la fonctionnalisation tardive de molécules bioactives. Enfin, la dernière partie de ce manuscrit est dédiée à l’étude de l’isomérisation de produits issus de réactions d’alkylation de Friedel-Crafts. Cette isomérisation a ensuite pu être exploitée pour le développement d’une réaction de méthylation meta sélective de composés aromatiques électroenrichis. Cette méthode a notamment permis l’introduction de groupements méthyles enrichis en deutérium ou en carbone-13 sur des molécules élaborées.

Au cours de ces dernières années, l’exploitation de la fonctionnalisation de liaisons C-H a beaucoup progressé. Cette méthodologie devient l’un des principaux challenges en chimie organique du fait de sa sélectivité et des opportunités de synthèse qu’elle propose notamment pour la fonctionnalisation tardive de molécules élaborées. Dans le cadre de cette thèse, l’exploitation de conditions superacides pour la fonctionnalisation de liaisons C-H a été étudiée. En effet, certains composés agissent comme des superélectrophiles dans ces conditions et peuvent fonctionnaliser des liaisons C-H de molécules organiques ou réagir avec des nucléophiles faibles (fluorures, composés aromatiques). La première partie porte sur l’activation et la fonctionnalisation de liaisons Csp3-H désactivées à l’aide de CCl4. Ce dernier s’active dans les conditions superacides et permet de générer des carbocations qui sont ensuite fonctionnalisés par divers nucléophiles. Des études RMN in situ à basse température ont permis de mettre en évidence le rôle d’un dication de type ammonium-carbénium comme intermédiaire clé. En deuxième partie, la réactivité de superélectrophile de type ammonium-carbénium en milieu HF/SbF5 a été étudiée puis exploitée sur des dérivés de sulfonamides et d’amines insaturés permettant d’accéder à des pyrrolidines ou à des composés fluoroalkylés. La méthode a été développée sur des substrats simples jusqu’à des composés à haute valeur ajoutée. Finalement, une méthode de 1,1-difluoroéthylation régiosélective et directe sur des composés aromatiques azotés en milieu HF/SbF5 en présence de trichloroéthane a été développée. Des composés élaborés ont pu être fonctionnalisés avec succès.

L’efficacité des chimiothérapies anticancéreuses est limitée par le manque de sélectivité des molécules utilisées cliniquement envers les cellules tumorales, provoquant de lourds effets secondaires et conduisant souvent à l’arrêt prématuré du traitement. Le développement de nouveaux médicaments anticancéreux plus sélectifs des tumeurs représente donc un intérêt majeur pour la lutte contre le cancer. Dans cette optique, notre équipe a participé au développement de nombreux vecteurs ciblant différentes caractéristiques des cellules cancéreuses. Parmi ces approches, le ciblage des spécificités du microenvironnement tumoral à conduit à la conception d’un vecteur glucuronylé de la MMAE capable de se lier de manière covalente à l’albumine plasmatique, directement dans le flux sanguin, permettant d’accroitre sa concentration au niveau de la tumeur. L’évaluation de de composé à produit des résultats très encourageants in vivo sur différents types de tumeurs solides. Afin d’augmenter l’efficacité thérapeutique de cette stratégie de vectorisation, nous avons conçu un nouveau vecteur glucuronylé, capable de se lier avec l’albumine plasmatique, comportant trois molécules de MMAE. Son évaluation in vitro et in vivo a permis de démontrer que l‘augmentation de la quantité d’agent cytotoxique véhiculé par la protéine conduit à une efficacité anticancéreuse accrue, sans provoquer l’apparition d’effets secondaires. Par la suite, l’étude de deux autres groupement maléimides, permettant la ligation avec l’albumine plasmatique du vecteur trimérique de la MMAE, a permis d’augmenter la dose maximale tolérée de ce type de vecteur, sans diminution significative de l’efficacité thérapeutique. L’exploitation des glycosidases surexprimées dans les cas de cancers a ensuite été étendue au ciblage de la β-N-acétylglucosaminidase, conduisant au développement du premier vecteur N-acétylglucosaminylé de la MMAE capable de se lier à l’albumine plasmatique. Ce dernier a été évalué in vivo et a conduit à une activité anticancéreuse remarquable chez la souris. Enfin, une plateforme moléculaire trimérique de cyclodextrine, destiné à la vectorisation de la doxorubicine de manière non covalente a été développée. Ce trimère de cyclodextrine comporte un groupement maléimide capable de réagir in situ avec l’albumine plasmatique, permettant d’augmenter artificiellement la capacité de transport de la protéine. Cette propriété a été exploitée in vivo, conduisant à l’augmentation de l’efficacité anticancéreuse de la doxorubicine lors d’un protocole chimiothérapeutique.

Les utilisations des ressources fossiles sont nombreuses. Nous les utilisons principalement dans les secteurs des transports, de l’industrie, pour le chauffage ou pour la chimie. Malheureusement les réserves en sont limitées et leur exploitation émet des gaz à effet de serre, responsables du réchauffement climatique. Pour contrer cela, nous devons rapidement trouver une alternative moins polluante. La biomasse peut être une solution, c’est une ressource renouvelable composée de matériaux lignocellulosiques, possédant de nombreuses applications utiles dans la vie courante. La biomasse peut être utilisée comme source d’énergie ou comme matière première pour la synthèse de produits chimiques. Les produits chimiques biosourcés peuvent être utilisés en tant qu’additifs pour carburant, substituts de solvants, ou plus généralement de produits issues de la pétrochimie. Dans cette thèse, nous avons formé des alkyl lévulinates à partir du furfural. Le furfural est un produit chimique issu des pentoses, un type de sucre. Ces pentoses sont contenus dans l’hémicellulose, un polysaccharide essentiel à la structure des plantes. Certaines parties des plantes contiennent de fortes teneurs en hémicellulose, comme la rafle de maïs ou la bagasse, matières premières principales pour la production de furfural. L’utilisation majoritaire du furfural est son hydrogénation en alcool furfurylique. Ce composé réagit avec des alcools aliphatiques, en présence d’un catalyseur acide, pour donner des alkyl lévulinates : cette réaction est appelé alcoolyse. Le but de nos travaux est de convertir le furfural par procédé one-pot, directement en alkyl lévulinate, avec le plus haut rendement, sans passer par la purification intermédiaire de l’alcool furfurylique et en utilisant une forte concentration de furfural. Pour ce faire, nous avons tout d’abord étudié l’hydrogénation du furfural en présence de Ru/C ou de Ru/Al2O3 avec du dihydrogène et dans un alcool. De ce fait, nous avons formé de l’alcool furfurylique et compris l’influence des paramètres réactionnels et les interactions entre les catalyseurs et le milieu réactionnel. Nous avons ensuite étudié et créé un modèle pour la réaction d’alcoolyse de l’alcool furfurylique, donnant l’alkyl lévulinate. Nous avons utilisé différents catalyseurs, comme le triflate de bismuth, AlCl3, HCl ou l’hydrochlorure de bétaïne. Nous avons examiné la qualité de notre modèle et nous avons recherché le meilleur moyen de convertir l’alcool furfurylique afin d’augmenter la sélectivité et le rendement en alkyl lévulinates. Notre modèle et nos expériences nous ont permis de détecter un intermédiaire réactionnel que nous n’avons pas clairement identifié. Finalement, nous avons combiné les deux réactions précédentes en one-pot. Avec cette méthode, notre but est de convertir l’alcool furfurylique, produit du furfural, directement en alkyl lévulinate, empêchant ainsi l’augmentation de sa concentration au point où des humines sont formées. Nous avons étudié les interactions entre catalyseurs, solvants et réactifs et analysé les produits pouvant être formé à partir de cette méthode afin d’augmenter le rendement en alkyl lévulinate. Nous avons alors utilisé différentes combinaisons de catalyseurs, alcools et paramètres réactionnels.

Ce travail de thèse a été consacré à la synthèse d'oligosaccharides fonctionnalisés pour préparer de nouveaux tensioactifs biosourcés. Partant de monosaccharides non protégés (mannose et glucose), ou d'oligosaccharides (dérivés de cellulose), la réaction de Fischer-glycosylation, utilisant l'alcool propargylique comme accepteur de motif glycosyle, a été utilisée pour fonctionnaliser l’extrémité réductrice du sucre avec un groupe alcyne. Une optimisation du procédé de synthèse en deux étapes a permis d’obtenir de façon quantitative des oligosaccharides fonctionnalisés de degré de polymérisation moyen (DPn) allant jusqu'à 8. Le couplage par réaction de Huisgen, avec différents acides gras porteurs de fonctions alcyne a ensuite permis de préparer une série de tensioactifs bio-sourcés. Les propriétés tensioactives et d’auto-assemblage de quatre dérivés amphiphiles de type oligomannose et présentant des parties hydrophobes de taille variable (acide oléique et ricinoléique) ont été étudiées en milieu aqueux par diffusion de la lumière et des rayons X, ainsi que par cryo-microscopie électronique en transmission. Des études des relations structure-propriétés ont pu être avancées permettant d’expliquer les différents comportements d'auto-assemblage observés et ont été étayées par des simulations de dynamique moléculaire. Dans une dernière étude, les tensioactifs dérivés du mannose ont été exploités pour stabiliser des émulsions O/W avec différentes huiles végétales. Ces émulsions ont montré une excellente stabilité colloïdale sur plusieurs mois et une interaction spécifique avec une lectine (ConA) se liant au mannose.