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Développement de systèmes moléculaires programmés pour le ciblage thérapeutique du microenvironnement tumoral

L’efficacité des chimiothérapies anticancéreuses est limitée par le manque de sélectivité des molécules utilisées cliniquement envers les cellules tumorales, provoquant de lourds effets secondaires et conduisant souvent à l’arrêt prématuré du traitement. Le développement de nouveaux médicaments anticancéreux plus sélectifs des tumeurs représente donc un intérêt majeur pour la lutte contre le cancer. Dans cette optique, notre équipe a participé au développement de nombreux vecteurs ciblant différentes caractéristiques des cellules cancéreuses. Parmi ces approches, le ciblage des spécificités du microenvironnement tumoral à conduit à la conception d’un vecteur glucuronylé de la MMAE capable de se lier de manière covalente à l’albumine plasmatique, directement dans le flux sanguin, permettant d’accroitre sa concentration au niveau de la tumeur. L’évaluation de de composé à produit des résultats très encourageants in vivo sur différents types de tumeurs solides. Afin d’augmenter l’efficacité thérapeutique de cette stratégie de vectorisation, nous avons conçu un nouveau vecteur glucuronylé, capable de se lier avec l’albumine plasmatique, comportant trois molécules de MMAE. Son évaluation in vitro et in vivo a permis de démontrer que l‘augmentation de la quantité d’agent cytotoxique véhiculé par la protéine conduit à une efficacité anticancéreuse accrue, sans provoquer l’apparition d’effets secondaires. Par la suite, l’étude de deux autres groupement maléimides, permettant la ligation avec l’albumine plasmatique du vecteur trimérique de la MMAE, a permis d’augmenter la dose maximale tolérée de ce type de vecteur, sans diminution significative de l’efficacité thérapeutique. L’exploitation des glycosidases surexprimées dans les cas de cancers a ensuite été étendue au ciblage de la β-N-acétylglucosaminidase, conduisant au développement du premier vecteur N-acétylglucosaminylé de la MMAE capable de se lier à l’albumine plasmatique. Ce dernier a été évalué in vivo et a conduit à une activité anticancéreuse remarquable chez la souris. Enfin, une plateforme moléculaire trimérique de cyclodextrine, destiné à la vectorisation de la doxorubicine de manière non covalente a été développée. Ce trimère de cyclodextrine comporte un groupement maléimide capable de réagir in situ avec l’albumine plasmatique, permettant d’augmenter artificiellement la capacité de transport de la protéine. Cette propriété a été exploitée in vivo, conduisant à l’augmentation de l’efficacité anticancéreuse de la doxorubicine lors d’un protocole chimiothérapeutique.

Mots-clés libres : Vectorisation, chimiothérapie, glycosidases, espaceurs auto-immolables, albumine, cyclodextrines.

Rameau (langage normalisé) :
• Chimiothérapie anticancéreuse
  
• Thérapie moléculaire ciblée
  
• Glycosidases
  
• Promédicaments
  
• Sérum-albumine
  
• Cyclodextrines