UPThèses

La communication intercellulaire directe par jonction gap (CIJG) est impliquée dans le maintien de l'homéostasie tissulaire et la coordination des activités cellulaires. Tout dysfonctionnement de la communication intercellulaire dû à une perte d'expression ou à une délocalisation cytoplasmique des protéines constitutives : les connexines (Cx) est associé à des pathologies humaines. Ainsi, lors du processus de cancérogenèse, un défaut de synthèse ou d'adressage membranaire des connexines peut engendrer un phénotype tumoral caractérisé notamment par une prolifération cellulaire accrue. Néanmoins, le rôle des connexines lors des processus plus tardifs conduisant aux métastases n'a pu être clairement défini avec des résultats controversés. Le cancer de la prostate qui évolue majoritairement (80% des cas) vers des métastases osseuses, est associé à une diminution d'expression de connexines dont la Cx43. De plus, cette Cx43 est très impliquée dans l'ostéogenèse et dans la différenciation des cellules ostéoformatrices (ostéoblastes). Afin d'évaluer l'impact de la Cx43 sur le potentiel métastatique et sur l'impact osseux des cellules cancéreuses prostatiques, une surexpression de la Cx43 par infection rétrovirale a été effectuée dans des lignées cancéreuses prostatiques ayant des caractéristiques métastatiques différentes : les cellules PC-3 (très invasives) et les cellules LNCaP (moins agressives). Nous avons pu mettre en évidence que la surexpression de la Cx43 entraîne un effet différent sur les deux lignées. En effet, la Cx43 est restreinte dans le cytoplasme pour les cellules PC-3 alors qu'elle est localisée à la membrane plasmique et établit une communication...

En dépit des progrès réalisés ces dernières décennies, le cancer demeure un problème majeur de santé publique. La plupart des chimiothérapies conventionnelles exploitent les propriétés cytotoxiques d'agents non sélectifs qui affectent les cellules à division rapide, qu'elles soient cancéreuses ou non, ce qui peut aboutir à une toxicité importante et de sévères effets secondaires. Pour pallier à ce problème, l'utilisation de ligands de ciblage pour délivrer spécifiquement l'agent cytotoxique aux cellules malignes tout en épargnant les tissus sains est une approche prometteuse. Parmi les différents ligands exploités, l'acide folique fait l'objet d'une attention particulière due à la surexpression préférentielle de son récepteur par de nombreux types de cellules cancéreuses. Cependant, les essais cliniques menés sur des molécules reposant sur cette stratégie indiquent que leur efficacité dépend surtout du niveau d'expression du récepteur ciblé. Dans ce contexte, j'ai développé deux approches permettant d'augmenter l'efficacité du ciblage des récepteurs à l'acide folique. D'une part, j'ai réalisé la validation biologique de nouveaux conjugués conçus pour délivrer conjointement deux agents anticancéreux. D'autre part, j'ai mis au point un traitement capable d'augmenter, in vitro et in vivo, l'expression des récepteurs à l'acide folique à la surface des cellules tumorales. Cela aboutit à l'internalisation d'une plus grande quantité de vecteur, qui se traduit in vivo, par une inhibition plus importante de la croissance tumorale, sans toxicité sur les cellules saines.

L’os constitue un site métastatique privilégié pour le cancer de la prostate. Cet ostéotropisme s’explique notamment par la mise en place d’un dialogue entre les cellules tumorales et le microenvironnement osseux. Cette interaction, à l’origine d’un cercle vicieux, met en jeu des facteurs sécrétés ou non qu’il convient d’identifier en vue du développement de nouvelles options thérapeutiques. Parmi les multiples facteurs impliqués, la connexine 43 (Cx43) semble conférer aux cellules tumorales une sensibilité particulière au contexte osseux. Cette protéine constitutive de canaux intercellulaires (jonctions GAP) et d’hémicanaux membranaires est associée à la progression du cancer de la prostate. Nos données récentes montrent que la Cx43 conditionne la réponse des cellules tumorales au microenvironnement osseux uniquement lorsqu’elle est exportée à la membrane plasmique. Cette exacerbation du caractère invasif s’illustre par l’augmentation significative des capacités migratoires des cellules tumorales prostatiques en réponse à un milieu conditionné d’ostéoblastes (MC OB) ou à la Périostine, protéine matricielle présente dans le MCOB. Cet effet dépend de l’extrémité carboxyle de la Cx43, connue pour interagir avec des protéines liées au remodelage du cytosquelette d’actine et à la formation des lamellipodes, comme la cortactine. Notre étude préliminaire in vivo démontre que la Cx43 augmente l’incidence tumorale lorsque les cellules tumorales sont injectées dans l’os en comparaison d’injections sous-cutanées. Dans le contexte métastatique, notre étude montre que la fonctionnalité d’interaction de la Cx43 peut moduler les capacités de ciblage osseux des cellules tumorales prostatiques.