Boucher Jonathan
Implication de la Connexine 43 dans le développement de métastases osseuses d’origine prostatique
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Résumé
Français
Implication de la Connexine 43 dans le développement de métastases osseuses d’origine prostatique
L’os constitue un site métastatique privilégié pour le cancer de la prostate. Cet ostéotropisme s’explique notamment par la mise en place d’un dialogue entre les cellules tumorales et le microenvironnement osseux. Cette interaction, à l’origine d’un cercle vicieux, met en jeu des facteurs sécrétés ou non qu’il convient d’identifier en vue du développement de nouvelles options thérapeutiques. Parmi les multiples facteurs impliqués, la connexine 43 (Cx43) semble conférer aux cellules tumorales une sensibilité particulière au contexte osseux. Cette protéine constitutive de canaux intercellulaires (jonctions GAP) et d’hémicanaux membranaires est associée à la progression du cancer de la prostate. Nos données récentes montrent que la Cx43 conditionne la réponse des cellules tumorales au microenvironnement osseux uniquement lorsqu’elle est exportée à la membrane plasmique. Cette exacerbation du caractère invasif s’illustre par l’augmentation significative des capacités migratoires des cellules tumorales prostatiques en réponse à un milieu conditionné d’ostéoblastes (MC OB) ou à la Périostine, protéine matricielle présente dans le MCOB. Cet effet dépend de l’extrémité carboxyle de la Cx43, connue pour interagir avec des protéines liées au remodelage du cytosquelette d’actine et à la formation des lamellipodes, comme la cortactine. Notre étude préliminaire in vivo démontre que la Cx43 augmente l’incidence tumorale lorsque les cellules tumorales sont injectées dans l’os en comparaison d’injections sous-cutanées. Dans le contexte métastatique, notre étude montre que la fonctionnalité d’interaction de la Cx43 peut moduler les capacités de ciblage osseux des cellules tumorales prostatiques.
Mots-clés libres : Connexine 43, cancer de la prostate, métastases osseuses, microenvironnement osseux, migration, cytosquelette. .
- Connexine 43
- Prostate--Cancer
- Métastases osseuses
- Cytosquelette
- Migration
English
Involvement of Connexin 43 in prostate cancer progression to bone metastasis
In its late stages, prostate cancer (PCa) is mainly characterized by a high propensity to form osteoblastic bone metastases. This organ preference relies on a cross-talk between cancer cells and the targeted organ microenvironment, involving a complex network of molecules produced by both protagonists. Among the different interacting molecules, gap junction proteins such as connexin43 (Cx43), present in PCa cells and clearly involved in cancer progression, may increase PCa cells sensitivity to bone microenvironment. Our results clearly demonstrate a Cx43-dependent promigratory effect of osteoblasts conditioned media (CM) and of CM-derived periostin on isolated PCa cells, only when Cx43 is properly targeted and delivered to plasma membrane. These effects mostly rely on a Cx43 carboxyl-tail (CT) dependent function, as Cx43 CT is known to interact with proteins, like cortactin, involved in cytoskeletal remodeling and lamellipodial extensions. Finally, our preliminary in vivo studies have demonstrated that Cx43 increased PCa cells aggressiveness when intratibially injected in nude mice as compared with subcutaneous injections. In the metastatic context, our study demonstrates that Cx43 docking functionality modulates bone targeting of prostate cancer cells.
Keywords : Connexin 43, prostate Cancer, bone metastasis, bone microenvironment, migration, cytoskeleton. .
Notice
- Diplôme :
- Doctorat d'Université
- Établissement de soutenance :
- Université de Poitiers
- UFR, institut ou école :
- UFR des sciences fondamentales et appliquées (SFA)
- Laboratoire :
- Laboratoire Signalisation et transports ioniques membranaires - STIM (Poitiers)
- Domaine de recherche :
- Biologie, Médecine, Santé Aspects Moléculaires et Cellulaires de la Biologie
- Directeur(s) de thèse :
- Laurent Cronier, Arnaud Monvoisin
- Date de soutenance :
- 19 décembre 2018
- Président du jury :
- Bruno Constantin
- Rapporteurs :
- Joëlle Amédée, Marie Potier-Cartereau
- Membres du jury :
- Laurent Cronier, Arnaud Monvoisin, Franck Verrecchia
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