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Buyck Julien

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  • Biopharmaceutical optimization of antibiotic therapy for the treatment of Mycobacterium abscessus pulmonary infections: interest of nebulization and antibiotic combinations    - Mehta Shachi  -  19 décembre 2019

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    Mycobacterium abscessus est une mycobactérie non-tuberculeuse responsable d’infections pulmonaires difficiles à traiter en clinique. Le traitement actuellement recommandé est associé à un taux d’échec élevé et à l'émergence de résistances à la plupart des antibiotiques. Dans le contexte actuel, avec un faible nombre de nouveaux antibiotiques mis sur le marché, il est important de d’optimiser l’utilisation des antibiotiques à notre disposition par des approches pharmacocinétique/pharmacodynamiques (PK/PD). Dans les infections pulmonaires, l'administration directe de médicaments à faible perméabilité tels que la céfoxitine (FOX) et l'amikacine (AMK) dans les poumons sous forme d'aérosols devrait accroître leur efficacité au site d’infection tout en diminuant la toxicité systémique responsable des effets indésirables, particulièrement dans le cas des traitements prolongés. De plus, l'utilisation d'antibiotiques en combinaison pourrait réduire le risque de développement de résistance. Plusieurs points ont été abordés dans cette thèse : 1. Études biopharmaceutiques sur AMK et FOX : Il a été démontré qu'après la nébulisation d'AMK et de FOX, les concentrations pulmonaires étaient presque 1000 fois plus élevées qu'après l'administration intraveineuse des deux antibiotiques, ce qui en fait de bons candidats pour la nébulisation. 2. Étude PK/PD de céfoxitine : un modèle PK/PD semi-mécanique a été mis au point à partir de données pharmacocinétiques in vitro, permettant d'identifier les relations concentration-effet pour deux sous-populations de bactéries tout en tenant compte de la dégradation de la céfoxitine. 3. Étude pharmacocinétique et pharmacodynamique de la bi-combinaison : à l'aide d'un modèle mathématique basé sur un mécanisme et de données obtenues à partir données in vitro, il a été démontré que l'effet combiné d'AMK et de FOX était additif et/ou synergique selon les différentes concentrations. 4. Bi- ou tri-combinaisons : plusieurs tri-combinaisons incluant AMK, FOX et un 3ème antibiotique (incluant clarithromycine, linézolide, clofazimine, ciprofloxacine, moxifloxacine, rifampicine et rifabutine) ont été testés contre une souche de référence, un isolat clinique résistant à la clarithromycine (Ma1611) et un isolat clinique multirésistant (T28). Toutes les tri-combinaisons étaient actives contre la souche de référence. Les combinaisons étaient également actives sur la souche Ma1611 sauf pour les associations avec la clofazimine et la clarithromycine. Aucune combinaison n'était active contre T28. Les bi-combinaisons avec de plus fortes concentrations de FOX et les fluoroquinolones ou les rifamycines étaient efficaces contre T28. Cela suggère une optimisation du schéma thérapeutique pour le traitement des infections pulmonaires à M. abscessus. 5. La tri-combinaison comprenant AMK, FOX et moxifloxacine (MXF) jusqu'à 21 jours contre un isolat clinique résistant à la clarithromycine Ma1611 n'a montré aucun effet supplémentaire de l'utilisation de MXF car la tri-combinaison n'était pas plus efficace que la bi-combinaison d'AMK et FOX.

  • Apport de la modélisation semi-mécanistique dans l'étude pharmacocinétique/pharmacodynamique des antibiotiques seuls et en combinaison dans la lutte contre les bactéries résistantes    - Aranzana Climent Vincent  -  04 octobre 2019

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    La lutte contre les bactéries multirésistantes est une priorité majeure définie par l’Organisation Mondiale de la Santé, puisque les dernières prédictions estiment que les infections par des bactéries multirésistantes feront plus de morts que le cancer d’ici 2050. Dans le contexte actuel, avec un faible nombre de nouveaux antibiotiques mis sur le marché pour lutter contre les bactéries multirésistantes, il est important de d’optimiser l’utilisation des antibiotiques à notre disposition. C’est dans ce but que les modèles semi-mécanistiques servant à analyser les résultats d’études de PK/PD des antibiotiques peuvent être développés. Ces outils mathématiques permettent de quantifier les relations concentration-effet, de molécules seules ou de combinaisons de molécules afin d’optimiser leur efficacité, prévenir les résistances et donc prolonger la durée de vie des antibiotiques. Dans ce travail, après une présentation des méthodes d’étude de la PK/PD des antibiotiques seuls et en combinaison, les résultats de deux projets sont présentés : 1. Une étude de la PK/PD de la céfoxitine contre une souche de Mycobacterium abscessus. Dans une première partie, il a été montré que l’administration de la céfoxitine par nébulisation permet d’obtenir des concentrations pulmonaires 1000 fois plus importantes qu’après une administration intraveineuse, faisant de la céfoxitine un bon candidat à la nébulisation. Dans la seconde partie un modèle PK/PD semi-mécanistique a été développé à partir de données in vitro, ce qui permet d’identifier la relation concentration-effet pour deux sous-populations bactériennes tout en tenant compte de la dégradation de la molécule. 2. Une étude de la PK/PD de l’association polymyxine B et minocycline contre une souche d’Acinetobacter baumannii résistante à la polymyxine B. Cette étude in vitro comprend des données de bactéricidie avec suivi de la densité de bactéries résistantes à la polymyxine B, enrichies d’expériences complémentaires servant à préciser les caractéristiques de cette sous-population résistante. Ces données ont toutes été analysées par modélisation PK/PD semi-mécanistique, ce qui a notamment permis de quantifier l’importance de l’interaction entre les deux molécules et de formuler des hypothèses sur les mécanismes de cette interaction.

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