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Apport de la modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique pour l'étude des combinaisons d'antibiotiques afin de lutter contre l'antibiorésistance

L’antibiorésistance, phénomène qui caractérise la capacité des bactéries à résister aux antibiotiques, constitue l’une des plus graves menaces de santé publique selon l’Organisation Mondiale de la Santé. En effet, les infections dues aux bactéries multi-résistantes pourrait devenir la principale cause de mortalité à l’horizon 2050. Afin de maintenir l’efficacité des traitements actuels et pour lutter contre l’émergence de nouvelles résistances, les antibiotiques sont de plus en plus utilisés en combinaison. Dans ce contexte, la modélisation PKPD permet d‘étudier, de développer et d’optimiser les traitements antibiotiques. Ce travail de thèse vise à démontrer l’intérêt de cet outil dans l’étude des combinaisons d’antibiotiques, au travers de deux études : 1. Une étude de développement d’un design optimisé de checkerboard, permettant de caractériser les combinaisons d’antibiotiques. Dans cette étude, il a été montré que le design rhombique permettait caractériser efficacement les interactions PD entre antibiotiques utilisés en combinaison, tout en réduisant considérablement la charge de travail expérimental. Le design proposé était particulièrement adapté aux études de screening des combinaisons d’antibiotiques. 2. Une étude de l’interaction PD entre la ceftazidime/avibactam et la colistine contre quatre souches cliniques de Klebsiella pneumoniae multi-résistantes. Dans cette étude, des expériences de time-kill in vitro ont été réalisées avec la ceftazidime/avibactam et la colistine seul et en combinaison, et l’interaction entre ces molécules a été caractérisée au cours du temps à l’aide d’une approche de modélisation PKPD.

Mots-clés libres : Antibiorésistance, Klebsiella pneumoniae, ceftazidime/avibactam, colistine, combinaison d'antibiotique, modélisation PKPD .

Rameau (langage normalisé) :
• Modélisation PK/PD
  
• Combinaison d'antibiotiques
  
• Ceftazidime/avibactam
  
• Antibiorésistance