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Caractérisation des mécanismes et modelling PK/PD de la résistance adaptative induite par MCR-1 chez les Enterobacteriaceae

Du fait du manque de nouveaux antibiotiques et de l’augmentation des résistances, il est important de comprendre les mécanismes et la dynamique de ces phénomènes. La modification du lipopolysaccharide (LPS) est le principal mécanisme contribuant à la résistance des bactéries aux polymyxines. Le plasmide portant le gène MCR-1 (Mobile Colistin Resistance) retrouvé chez Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae code une phosphoethanolamine transférase capable de modifier le LPS par une addition de phosphoethanolamine sur le lipide A du LPS alors que chez Acinetobacter baumannii résistant aux polymyxines il a été décrit à la fois des modifications du LPS par une phosphoethanolamine et une perte du LPS. Cependant, les interactions entre les différents mécanismes exprimés par ces bactéries à Gram-négatif pour devenir résistantes à la colistine et à la polymyxine B sont encore peu décrit. Les courbes de bactéricidies séquentielles ont étés utilisées comme une approche alternative pour discriminer l’héterorésistance de la population bactérienne (2 sous populations S/R) d’une résistance adaptative (AR) durant le traitement par la colistine ou la polymyxine B. Au cours de ce travail de thèse, nous avons: 1. Confirmé que l’approche des courbes de bactéricidies séquentielles peut discriminer deux modèles pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) semi-mécanistiques décrivant soit une population stable héterorésitante (S/R) soit une population bactérienne instable et homogène dont la résistance s’adapte au cours du temps (AR). 2. Déterminé l’impact de la présence du plasmide MCR-1 sur les mécanismes de résistance chromosomique impliqués dans la résistance adaptative de E. coli and K. pneumoniae aux polymyxines. 3. Déterminé les mécanismes impliqués dans la résistance aux polymyxines dans deux souches cliniques d’A. baumannii, isolées avant et après traitement d’un patient à la colistine. Dans ce travail, une nouvelle approche de courbes de bactéricidies séquentielles a été utilisée et validée afin de pouvoir différencier différents modèles PK/PD semi-mécanistiques. De plus, ce travail a montré que la présence du plasmide MCR-1 favorisait l’activation d’autres mécanismes chromosomiques conduisant à de hauts niveaux de résistances aux polymyxines. Enfin, la polymyxine B montrait une plus faible capacité à induire ces mécanismes chromosomiques conduisant à de hauts niveaux de résistance.

Mots-clés libres : Colistine, polymyxine B, E. coli, K. pneumoniae, A. baumannii, courbe de bactéricidies séquentielles.

Rameau (langage normalisé) :
• Colistine
  
• Polymyxine B
  
• Escherichia coli
  
• Klebsiella pneumoniae
  
• Acinetobacter baumannii