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UFR de médecine et de pharmacie

Les thèses soutenues à l'"UFR de médecine et de pharmacie"

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21 ressources ont été trouvées. Voici les résultats 1 à 10
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  • Évaluation du potentiel thérapeutique des cellules souches issues du liquide amniotique et de la fraction vasculaire stromale du tissu adipeux dans un modèle pré-clinique porcin de donneur décédé après arrêt cardiaque : application à la transplantation rénale    - Baulier Edouard  -  12 décembre 2014

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    La transplantation rénale, thérapie de choix de l'insuffisance rénale chronique terminale, est limitée par une pénurie d'organes. Les greffons issus de donneurs décédés par arrêt cardiaque (DDAC) peuvent contribuer à pallier à cette pénurie au prix de stratégies thérapeutiques visant à améliorer l'issue de la transplantation. Les cellules souches mésenchymateuses (MSC) de l'organisme adulte ont des propriétés de sécrétion, d'immunomodulation et de différenciation intéressantes dans ce contexte. L'objectif de ce travail est d'évaluer, dans un modèle pré-clinique porcin de DDAC, le potentiel thérapeutique de deux populations cellulaires d'intérêt : les MSC issues du liquide amniotique (AFSC) et les cellules de la fraction vasculaire stromale du tissu adipeux (SVF). Les AFSC porcines injectées dans l'artère rénale 7 jours post-greffe, en raison de leur sensibilité à une séquence d'hypoxie réoxygénation (HR) in vitro, accélèrent la reprise de fonction et réduisent l'extension des lésions chroniques du greffon et sont détectées dans le rein 24h après injection. La SVF porcine, phénotypiquement proche de celle de l'Homme, est moins sensible à cette séquence d'HR et peut être injectée dans l'artère du greffon à sa reperfusion sans perturbation du flux sanguin rénal, avec une rétention des cellules dans le rein 24h post injection. Ce travail met en évidence le rôle bénéfique des AFSC dans la réparation des lésions ischémie-reperfusion des greffons issus des DDAC, ainsi que la faisabilité de l'injection de la SVF dans l'artère rénale après transplantation, et ouvre des pistes pour l'optimisation les protocoles d'administration de produits de thérapie cellulaire en transplantation.

  • Évaluation clinique et biologique de l'état nutritionnel de l'enfant    - Luca Arnaud De  -  08 décembre 2014

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    La malnutrition protéino-énergétique (MPE), de diagnostic clinique, est insuffisamment recherchée à l'hôpital. Depuis 2010, nous avons initié des enquêtes annuelles multicentriques nationales puis internationales qui fixent la fréquence de la MPE chez l'enfant hospitalisé autour de 10%. La gravité de la MPE dépend de son impact sur le métabolisme protéique. Il manque actuellement un biomarqueur simple et fiable de la MPE. La mesure de l'abondance isotopique naturelle (AIN) en 15N dans les protéines totales de phanères est testée comme index du métabolisme protéique. Cette méthode innovante est non invasive et adaptée à la pédiatrie. Nous avons observé une AIN en 15N des cheveux systématiquement supérieure chez le nouveau-né par rapport à sa mère, alors que les acides aminés proviennent d'une source commune, suggérant un métabolisme protéique différent. Dans la néphropathie diabétique, l'AIN en 15N des cheveux était corrélée aux indices de filtration glomérulaire et donc à l'impact de la maladie sur le métabolisme protéique. Chez la souris, la restriction protéique pendant la gestation et/ou la lactation entrainait une modification de l'AIN en 15N à 16 mois, témoin d'une empreinte nutritionnelle à l'âge adulte. Nos données chez l'homme et chez l'animal suggèrent un fractionnement isotopique lié au métabolisme protéique. Cette propriété fait de la mesure de l'AIN en 15N un potentiel biomarqueur utile en pratique clinique. Il est nécessaire de poursuivre nos travaux de recherche chez l'animal et sur la cellule pour explorer les mécanismes biochimiques responsables.

  • Caractérisation des cellules souches de glioblastomes : nouvelles approches thérapeutiques    - Balbous Anaïs  -  16 septembre 2014

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    Les glioblastomes (GBMs) sont des tumeurs cérébrales au pronostic défavorable. La résistance aux thérapies actuelles et la rechute des GBMs pourraient être due à l'existence de cellules aux propriétés souches. L'objectif de ma thèse a été la caractérisation des cellules souches de GBMs (CSGs) isolées à partir de tumeurs. L'analyse du profil souche et de pluripotence des CSGs a montré qu'elles sont maintenues dans un état souche par SOX2 et que COL1A1 et IFITM1 peuvent être des cibles thérapeutiques potentielles. L'étude de la radiosensibilité des CSGs à travers l'analyse des courbes de clonogénicité a mis en évidence deux groupes dont un «atypique» pouvant être composé de sous-populations de cellules aux radiosensibilités différentes qu'il conviendra de caractériser. L'étude de la réparation a mis en évidence deux autres groupes dont un ayant un fort potentiel de réparation qui exprime plus fortement le gène RAD51 après irradiations. Le traitement par un inhibiteur spécifique de RAD51 ralentirait la capacité de réparation de ces cellules. Malgré cette hétérogénéité, l'inhibition de la voie Hedgehog (HH) par un vecteur glucuronylé de la cyclopamine, activé par le microenvironnement tumoral, inhibe la prolifération et l'auto-renouvellement des CSGs in vitro et ralentit la croissance tumorale in vivo. La voie HH semble être une cible thérapeutique intéressante commune à toutes les CSGs. Néanmoins, il est nécessaire de prendre en compte l'hétérogénéité dans les populations tumorales pour le développement de la médecine personnalisée.

  • Exposition prénatale hydrique aux perturbateurs endocriniens et issues de grossesse    - Albouy-Llaty Marion  -  11 avril 2014

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    L'eau potable comme source d'exposition aux perturbateurs endocriniens (PE) est peu étudiée, notamment chez les personnes vulnérables comme les femmes enceintes, dont les modes de consommation d'eau évoluent pendant la grossesse. Les objectifs de la thèse étaient i) déterminer s'il existe une relation entre l'exposition prénatale hydrique aux PE, et la prévalence d'enfants ayant un petit poids de naissance pour leur âge gestationnel (PPAG) ou prématurés tenant compte des facteurs socio-économiques ; ii) estimer pour la première fois en France les usages de l'eau potable pendant la grossesse. Trois études épidémiologiques issues d'une cohorte rétrospective, ont été réalisées auprès de 13654 femmes enceintes ayant accouché dans les Deux-Sèvres entre 2005 et 2010. Une exposition hydrique aux doses moyennes de nitrates au deuxième trimestre augmentait le risque de PPAG, particulièrement chez les femmes résidant dans des quartiers favorisés. En revanche, aucune relation significative entre une exposition prénatale hydrique à la 2-hydroxyatrazine et le risque de prématurité n'a été montrée. Les usages de l'eau potable ont été évalués par un questionnaire administré en face-à-face auprès de 132 femmes enceintes françaises de la cohorte prospective EDDS. La consommation d'eau pendant la grossesse était stable et comprenait plus d'eau du robinet que d'eau embouteillée. Afin de reconstituer la dose absorbée en PE, ces résultats devront être couplés à des dosages environnementaux et dans les matrices biologiques. Ces travaux confirment l'intérêt de l'approche interdisciplinaire en santé environnementale et celui de l'éducation relative à la santé environnementale.

  • Implication des cytokines inflammatoires dans l'angiodermite nécrotique    - Giot Jean-Philippe  -  21 juin 2013

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    L'angiodermite nécrotique ou "Hypertensive Leg Ulcer" (HLU) est un ulcère de jambe inflammatoire de traitement difficile, associé à une hypertension artérielle chronique. La douleur est très importante et nécessite l'utilisation de la morphine pour soulager les patients. Notre objectif était d'analyser les caractéristiques de l'inflammation et d'étudier son implication dans la physiopathologie de la nécrose cutanée. La peau inflammatoire est le siège d'un infiltrat composé de macrophages et de lymphocytes. L'épiderme et les cellules vasculaires lisses des microvaisseaux présentent des troubles de la différenciation et une importante prolifération. Nous observé une forte augmentation des transcrits de l'interleukine 1β (IL-1β), de l'IL-6 et de l'Oncostatin M (OSM), qui sont exprimées par les macrophages. Les kératinocytes humains in vitro et in vivo chez la souris montrent un phénotype semblable lorsqu'ils sont exposés à ces cytokines. Comparée à la peau inflammatoire et à la peau saine, la peau en périphérie de l'inflammation est douloureuse et présente des altérations histologiques intermédiaires. On observe une légère augmentation de l'expression des cytokines inflammatoires IL-1β et OSM. D'autre part, la consommation de morphine est associée au niveau d'expression de l'OSM et l'inflammation systémique reflète la douleur ressentie par le patient. Ces éléments sont en faveur d'une implication des cytokines inflammatoires IL-1β et OSM dans la physiopathologie de la douleur et de la nécrose dans l'HLU. Le cercle vicieux pourrait être bloqué par l'utilisation des biothérapies anticytokines, ce qui met en avant de nouvelles cibles thérapeutiques.

  • Stratégies de préservation et d'immunoprotection du greffon dans un modèle de transplantation d'îlots pancréatiques    - Giraud Sébastien  -  10 juin 2013

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    Actuellement les transplanteurs sont confrontés à une pénurie de greffons, conduisant à l'élargissement des critères de choix des donneurs. Cette démographie fait place à des greffons plus sensibles aux lésions d'ischémie-reperfusion (I/R). Ces lésions conduisent à des dysfonctions de reprises de fonction des greffons, et participent à l'augmentation de l'immunogénicité du greffon et à l'emergence de rejets aigus et chroniques. Dans un premier temps, il est donc nécessaire de limiter les lésions d'I/R et conserver l'intégrité du greffon. Dans un deuxième temps, il est important de réduire l'immunogénicité du greffon et de contrôler le rejet de greffe tout en maintenant le receveur immunocompétent. Afin de limiter les lésions d'I/R nous avons évalué la solution de préservation SCOT de type extracellulaire contenant 30g/L de PEG 20kDa, dans un modèle murin d'isolement et de transplantation d'îlots pancréatiques. L'amélioration des conditions de conservation a permit de préserver l'intégrité des îlots et de réduire l'immunogénicité du greffon, et ce due aux propriétés immunoprotectrices des PEG 20kDa (effets obtenus pour 10 à 30g/L). Dans ce même modèle notre second objectif était d'établir un état de tolérance périphérique par déplétion transitoire des lymphocytes T alloréactifs. La déplétion des lymphocytes T en division a été induite au moment de l'allotransplantation des îlots, par administration transitoire d'un analogue nucleosidique inductible. La déplétion transitoire a permit d'aboutir à une immunotolérance dominante via l'émergence de lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+FoxP3+, cellules ouvrant de nouvelles perspectives dans l'inhibition des rejets d'allogreffes.

  • Les caractéristiques de marche en simple et double tâche sont-elles des biomarqueurs d'une phase asymptomatique du déclin cognitif ?    - Perrochon Anaïck  -  18 janvier 2013

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    On admet aujourd'hui que les tests psychométriques traditionnels paraissent insuffisants pour détecter précocement des troubles cognitifs. Parallèlement, des cliniciens observent une perte de l'automaticité de la marche lors du vieillissement normal ou de pathologies neurodégénératives qui peut être directement imputée au déclin des fonctions exécutives (FE) et aggravé lors des situations de double-tâche (DT). Plusieurs auteurs ont montré que la présence prématurée d'une atteinte motrice pouvait prédire une évolution défavorable vers une démence de type Alzheimer. Dans ce contexte, il devient évident que l'évaluation de la marche doit faire l'objet d'une investigation spécifique lors d'un bilan cognitif. Les travaux de cette thèse s'articulent autour du concept de troubles cognitifs légers, des FE et de l'évaluation motrice lors de diverses situations de marche. L'objectif principal est de déterminer si l'évaluation de la marche spontanée et/ou en DT constitue un outil de détection précoce des troubles cognitifs. Un objectif secondaire est de préciser les FE qui affectent la performance motrice dans les situations de DT. L'originalité de ce travail de thèse réside dans le développement de nouveaux exercices de DT de navigation spatiale basés sur l'adaptation de tests neuropsychologiques (test de Corsi, de Stroop et Trail Making Test) à la marche. Finalement, nous avons aussi proposé un « stroop écologique » qui s'intéresse à la prise de décision de traverser de rue au feu piéton. Les résultats révèlent que les interférences provoquées par les situations de DT entrainent une modification spécifique du schéma de marche du sujet âgé ayant des troubles cognitifs même lorsqu'ils sont infracliniques. De plus, la résolution des tests de DT nécessite la participation commune de plusieurs FE. En conclusion, la batterie de test que nous proposons présente un intérêt potentiel dans la détection précoce des troubles cognitifs chez les sujets âgés, mais aussi dans la compréhension des mécanismes régulant les FE.

  • Étude des déterminants génétiques et environnementaux des complications du diabète de type 2    - Saulnier Pierre-Jean  -  20 décembre 2012

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    Le diabète de type 2 (DT2) représente un enjeu de santé publique au regard de ses complications, qui sont des maladies complexes, où interagissent des déterminants génétiques et environnementaux. L'objectif de ce travail était d'étudier ces déterminants dans trois populations indépendantes de patients DT2 en couplant études transversales (DIAB2NEPHROGENE) et longitudinales (SURDIAGENE et DIABHYCAR) totalisant 7767 sujets. Via une approche gène-candidat, nous avons focalisé nos recherches sur le système des peptides natriurétiques, le gène NPR3 (codant le récepteur de clairance aux peptides natriurétiques) et les apports sodés puis la voie métabolique des hormones sexuelles, le gène CYP19A1 (codant l’aromatase) et les concentrations de stéroïdes sexuels. Nous avons montré que l'allèle G du rs2270915 du NPR3 est un allèle de risque de pression artérielle (PA) plus élevée et de moindre sensibilité pressive à la réduction sodée qui ne confère pas d'augmentation significative de risque d'évènements cardiovasculaires (ECV) contrairement au rs6889608. Enfin, la survie sans ECV est significativement modulée par les apports en sel avec un risque de morbi-mortalité réduit chez les sujets diabétiques consommant le plus de sel malgré un niveau de PA plus élevé. Nous avons confirmé que le sexe masculin est un facteur de risque pour la néphropathie diabétique (ND) mais également pour la survenue d'ECV. Nous avons montré, chez les hommes, que des concentrations plus élevés d'oestradiol s'associent à une prévalence plus importante de ND mais ne se traduisent pas par une augmentation des événements rénaux ou cardiovasculaires. CYP19A1 n'est associé ni avec les niveaux d'oestradiol, ni avec la prévalence ou la sévérité de la ND. Deux SNP s'associent toutefois significativement avec la survenue d'insuffisance rénale chronique terminale. Au total, nous avons identifié dans 2 voies métaboliques distinctes des déterminants génétiques de complications du DT2 ainsi qu'une interaction gène-environnement.

  • Effets de la température et d'un transporteur naturel d'oxygène au cours de la conservation en transplantation rénale    - Mallet Vanessa  -  12 décembre 2012

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    La méthode de préservation d’organes la plus utilisée actuellement en transplantation rénale est la conservation statique en hypothermie. Cependant, ce mode de conservation induit des dommages inhérents aux lésions du syndrome d’ischémie/reperfusion (I/R). Cette étude a eu pour objectif d’identifier de nouvelles conditions de préservation des greffons, afin de limiter les lésions d’I/R, en modulant la température de conservation ou par ajout d’un transporteur d’oxygène. Nous avons utilisé deux modèles : in vitro avec des cellules endothéliales et in vivo en autotransplantation rénale chez le porc. Les résultats ont confirmé les effets délétères de la conservation à 4°C contrairement à des conservations à 19°C, 27°C et surtout 32°C, permettant d’obtenir une activité métabolique, une viabilité et une intégrité cellulaire supérieures ainsi qu’une diminution des marqueurs de l’inflammation et du stress oxydant. Nous avons aussi démontré les bénéfices d'un nouveau transporteur d’oxygène, M101, dans deux des solutions de conservation les plus utilisés, UW et HTK. L'utilisation de M101 en conservation statique permet une meilleure reprise de fonction à court terme et une réduction de la fibrose, cause principale de la perte du greffon. Enfin, nous avons montré une conservation des bénéfices de M101 à des doses réduites et déterminé que cette protection était due à une multifonctionnalité de la molécule, combinant un transporteur d’oxygène, une activité superoxyde dismutase et une taille importante (permettant de réguler la pression oncotique). Ce travail a montré de nouvelles pistes de réflexion vers une préservation, et donc une qualité, supérieure des organes à transplanter.

  • Analyse de traces de micropolluants dans l’eau et le lait maternel en vue d’évaluer leur impact sur la santé    - Cariot Axelle  -  26 novembre 2012

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    L’exposition humaine au bisphénol A et aux nonylphénols constitue un problème majeur de santé publique, en conséquence du caractère ubiquitaire de ces molécules et de leur toxicité en tant que perturbateur endocrinien. Leurs dérivés chlorés, formés par chloration lors de l’étape de désinfection de l’eau potable, présentent un effet perturbateur endocrinien jusqu’à 100 fois plus important que les composés parents. Au cours de ce travail nous avons développé des méthodes de dosage sensibles et reproductibles par LC-MS/MS de ces polluants dans l’eau. Le choix de l’isomère 353NP a été discuté et retenu comme substance de référence des nonylphénols. Le bisphénol A et le 353NP ont été retrouvés dans l’eau de surface (en entrée) et dans l’eau traitée (en sortie) de 8 usines de traitement d’eau potable, à des concentrations comprises entre 2,0 et 29,7 ng.L-1 et entre <4,1 et 124,9 ng.L-1 respectivement. Par ailleurs, aucun dérivé chloré n’a été détecté. Des dosages du bisphénol A et de ses dérivés chlorés réalisés dans 14 eaux du robinet et 4 eaux embouteillées ont montré leur présence dans ces eaux de boisson. Pour évaluer l’imprégnation de la population au bisphénol A et ses dérivés chlorés, nous avons mis au point un dosage ultrasensible de ces molécules par SPE-UPLC-MS/MS dans le lait maternel, validé selon les recommandations internationales. Ces composés ont été retrouvés dans le colostrum de 21 mères avec des concentrations comprises entre <0,40 et 6,12 ng.mL-1. Ces résultats prouvent qu’il existe une origine hydrique de la contamination chez l’homme par le bisphénol A, comme pour ses dérivés chlorés.

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