UPThèses

Les lésions du système nerveux central (SNC) entraînent une perte neuronale associée à des déficits fonctionnels importants. En réponse à une lésion, les capacités de repousse axonale et de régénération spontanée des neurones du SNC sont limitées. Nous avons évalué, dans un modèle de lésion corticale chez la souris adulte, le potentiel des greffes de neurones corticaux embryonnaires à réparer les voies corticales lésées. L'efficacité de cette approche thérapeutique dépend (1) du degré de survie des cellules greffées, (2) de la capacité des cellules greffées à se différencier en type neuronal approprié et (3) de la capacité des neurones greffés à restaurer les voies corticales endommagées de façon spécifiques. Nous avons montré que les neurones embryonnaires corticaux d'origine du cortex moteur transplantés immédiatement après la lésion du cortex moteur adulte se différencient en neurones matures exprimant les mêmes neurotransmetteurs et marqueurs de couches corticales que ceux du cortex normal. De plus, les neurones transplantés développent des projections vers les cibles corticales et sous corticales appropriées. Par ailleurs, nous avons étudié l'influence de la neuroinflammation post-lésionnelle sur la survie des neurones transplantés et, l'influence des neurones transplantés sur la neuroinflammation de l'hôte.

Les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson (MP) et les lésions traumatiques corticales (LTC) sont la cause la plus courante de mort neuronale et constituent un problème majeur de santé publique puisque des centaines de milliers de personnes sont touchées chaque année dans le monde. De nombreux efforts sont développés pour comprendre les bases moléculaires et cellulaires des processus neurodégénératifs afin de mettre au point des thérapeutiques efficaces. En effet, de nombreux traitements chirurgicaux et pharmacologiques ont été développés, néanmoins ils sont le plus souvent symptomatiques et ne rétablissent pas complètement les voies en dégénérescence. Ainsi, la thérapie cellulaire est une approche thérapeutique prometteuse pour restaurer les voies endommagées et remplacer les neurones perdus dans la MP et les LTC. Dans ce travail, nous avons étudié les mécanismes moléculaires et cellulaires après thérapie cellulaire dans des modèles murins de la MP et de LTC. Dans la MP, les transplantations de cellules fœtales ont longtemps été considérées comme une approche thérapeutique attrayante pour restaurer la connectivité dopaminergique (DA) nigrostriatale endommagée et qui est initialement mise en place sous l’influence de signaux de guidage axonaux. Notre équipe et d'autres avons montré que la transplantation intranigrale de cellules de mésencéphale ventral fœtal chez des souris adultes modèles de la MP, rétablissait les déficits moteurs. De plus, nous avons précédemment montré que la molécule de guidage axonal Sémaphorine7A (Sema7A) pourrait être plus particulièrement impliquée dans cette restauration car son expression varie après la greffe dans plusieurs régions de la voie nigrostriée. Nous avons ainsi étudié l’influence de Sema7A sur la reconstruction de la voie nigrostriée dans un modèle murin toxique de la MP, et après greffe de cellules de mésencéphale ventral fœtal. Nous avons également testé l’influence de cette molécule sur l’établissement de la voie au cours de l’embryogenèse et dans le cerveau adulte intact en utilisant des souris déficientes en Sema7A. Nous avons montré que Sema7A est nécessaire au développement des neurones DA dans le mésencéphale ventral au cours de l'embryogenèse et qu'elle est exprimée de manière différentielle dans le striatum adulte, ce qui suggère son implication dans la topographie DA nigrostriatale. L’étude après thérapie cellulaire dans un modèle murin de la MP, nous a permis de suggérer un rôle de Sema7A dans les processus de neuroinflammation connus pour diminuer la survie des cellules greffées. Ces résultats apportent de nouvelles connaissances sur la fonction de Sema7A dans le développement des neurones DA et sur les stratégies de protection des cellules greffées dans les approches de thérapie cellulaire. Enfin, nous avons exploré le protéome des régions liées à la voie nigrostriée chez l’adulte après greffe de cellules fœtales. Les lésions corticales sont également des candidats aux stratégies de remplacement cellulaire afin d’améliorer la récupération fonctionnelle et la réparation anatomique. Ainsi, comme présenté dans la deuxième partie de ce travail, nous avons évalué les effets de la greffe de cellules neurales dans un modèle murin de LTC. Nous avons observé que l’implantation de cellules souches neurales embryonnaires ou de cellules différenciées diminue la neuroinflammation et améliore la neurogenèse après la greffe. De plus, l'association d'une greffe de cellules souches neurales à des injections d'acide gras polyinsaturé (l’acide docosahexaénoïque ou DHA) atténue de manière significative les déficits de la fonction motrice induite par le LTC et favorise la neurogenèse. En conclusion, envisager une stratégie thérapeutique combinant des protocoles de greffe de cellules et ciblant des molécules spécifiques impliquées dans le fonctionnement normal des circuits neuronaux pourrait améliorer la récupération chez les patients atteints de la MP et de LTC.