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48 - Anesthésiologie, réanimation, médecine d'urgence, pharmacologie et thérapeutique

Les thèses se rapportant à la section CNU "48 - Anesthésiologie, réanimation, médecine d'urgence, pharmacologie et thérapeutique"

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  • Trouble obsessionnel compulsif résistant : Influence des facteurs cliniques et génétiques dans la réponse thérapeutique et prise en charge par les techniques de neurostimulation non invasives    - Germaneau Ghina  -  30 juin 2020

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    Le trouble obsessionnel compulsif (TOC) est une pathologie psychiatrique fréquente dont la chronicité et la sévérité constituent un véritable problème de santé publique. Son traitement pharmacologique repose sur une prescription empirique d’antidépresseurs sérotoninergiques dont l’efficacité est incertaine puisque 40 à 60% des patients répondent partiellement à ce traitement et peuvent développer des effets indésirables. Les données de la littérature prospectives sur la spécification neurobiologique, clinique et thérapeutique des patients résistants sont limitées. Ceci nous a amenés à effectuer quatre études cliniques et une méta-analyse. L’objectif était de caractériser cliniquement et génétiquement les patients présentant un TOC résistant et de proposer une prise en charge spécifique et personnalisée à ces patients par différentes techniques de neuro-modulation non invasives. La première étude a consisté à identifier des facteurs cliniques et génétiques prédictifs de la réponse à l’escitalopram après 12 semaines de traitement chez 69 patients souffrant d’un TOC. Nous avons identifié sur le plan clinique un lien entre l’aspect dimensionnelle du TOC et la réponse. Dans cette étude, 70 % des patients ont présenté une amélioration partielle des symptômes. Pour ces patients résistants, nous avons proposé trois techniques de neurostimulation non invasives et avons choisi comme cible l’aire motrice supplémentaire (SMA) du fait de son impact fonctionnel associé à son hyperexcitabilité dans le TOC et de sa localisation. Dans une seconde étude, nous avons testé l’efficacité d’une prise en charge par stimulation magnétique transcranienne répétitive (rTMS) basse fréquence au niveau de la SMA dans le cadre d’un essai clinique contrôlé randomisé en double aveugle. Les résultats négatifs de cette approche nous ont amené à réaliser une méta-analyse ayant pour objectif d’évaluer particulièrement l’intérêt de la rTMS chez les patients atteints de TOC résistant. Les données de cette méta-analyse sont en faveur de la rTMS active. Nous avons ensuite testé un nouveau paradigme : la stimulation par Theta Burst continue au niveau de la SMA. Cette troisième étude contrôlée randomisée en double aveugle n’a pas montré son efficacité dans la prise en charge du TOC résistant. Enfin, dans une quatrième étude, nous avons testé l’efficacité d’une prise en charge par stimulation transcranienne directe à courant continu avec la cathode au niveau de la SMA et l’anode au niveau du cortex orbitofrontal droit. Les résultats de cette étude pilote sont encourageants mais nécessitent d’être confirmés. Les résultats de ce travail ont été confrontés aux données de la littérature afin d’orienter les recherches futures sur la détermination des facteurs cliniques (principalement au travers de l’aspect dimensionnel) et génétiques prédictifs de la réponse. Il s’agira également de proposer des alternatives méthodologiques et neurophysiologiques dans l’utilisation des techniques de neurostimulations non invasives afin d’améliorer leur usage plus particulièrement chez les patients résistants.

  • Stratégies d'oxygénation non invasives dans l'insuffisance respiratoire aiguë hypoxémique des patients immunodéprimés    - Coudroy Rémi  -  16 décembre 2019

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    L’insuffisance respiratoire aiguë est la première cause d’admission en Réanimation des patients immunodéprimés. Malgré les progrès thérapeutiques, leur mortalité reste très élevée en cas de recours à la ventilation mécanique invasive. La ventilation non invasive (VNI) est recommandée comme traitement de première ligne en raison de la diminution de mortalité rapportée dans les études randomisées anciennes. Récemment, ces bénéfices ont été remis en cause par des essais de plus grande ampleur. Toutefois, il est possible que les réglages de la VNI n’aient pas été optimaux dans ces études, diminuant ainsi son efficacité. Par ailleurs, l’oxygénothérapie nasale à haut débit (OHD) est une technique d’oxygénation récente avec des résultats prometteurs dans de nombreuses situations cliniques. L’objectif final de ce projet était de conduire une étude prospective randomisée multicentrique comparant la VNI avec des réglages optimisés à l’OHD chez les patients immunodéprimés admis en Réanimation pour une insuffisance respiratoire aiguë. Nous avons tout d’abord validé l’hypothèse de recherche du projet, son objectif principal, les calculs d’effectif et le taux de recrutement au moyen d’une étude pilote rétrospective. Puis nous avons élaboré le protocole de VNI à partir d’une revue systématique de la littérature comparant l’efficacité des différents protocoles de VNI publiés. Ensuite, nous avons analysé les facteurs de risque d’échec de la VNI chez les patients hypoxémiques afin d’identifier les paramètres physiologiques respiratoires à surveiller chez les patients traités par VNI. En outre, nous avons identifié les mécanismes responsables des effets physiologiques de l’OHD au moyen d’une étude sur banc puis chez des volontaires sains. Enfin, nous avons sélectionné la méthode d’estimation de la fraction inspirée en dioxygène mesurée au masque la plus fiable en comparant les différentes méthodes existantes dans le but d’affiner les critères d’inclusion du projet. Ces cinq études préliminaires nous ont permis de conduire une étude prospective randomisée dans 30 centres en France et en Italie dans le but de comparer les effets de l’OHD seule délivrée à 60 L/min à son association à la VNI intensive (administrée au moins 12 heures par jour avec une pression expiratoire positive d’au moins 8 cmH2O et un volume courant expiré inférieur à 8 ml/kg de poids prédit) sur la mortalité à 28 jours chez 300 patients immunodéprimés admis en Réanimation pour une insuffisance respiratoire aiguë.

  • Perturbations du contrôle traductionnel et troubles cognitifs dans un modèle expérimental de la maladie de Parkinson : études de neuroprotection    - Deguil Julie  -  06 mars 2009


  • Le donneur de rein décédé, principes physiopathologiques et innovations thérapeutiques    - Kerforne Thomas  -  19 décembre 2018

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    La pénurie de greffons rénaux a conduit à élargir les prélèvements aux donneurs décédés après mort encéphalique (DME) à critères élargis et aux donneurs décédés après arrêt circulatoire (DDAC). Ces organes sont à risque d'être non greffés ou de présenter des non reprises de fonction primaire et une durée de vie plus limitée. Ces greffons souffrent des mécanismes d'ischémie-reperfusion inhérents au processus de prélèvement-conservation-greffe. Ces donneurs sont soumis à des phénomènes physiopathologiques qui leur sont propres et dont la compréhension pourrait ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques. Un modèle porcin de DME a permis d'établir que la cinétique de passage en mort encéphalique impacte sur la reprise de fonction primaire (RFP) par le biais de la réponse au stress oxydant (voie de SIRT1, PGC1-α, NRF2). La balance NRF2-mTOR pourrait également influencer la genèse de lésions. Le préconditionnement par un analogue de la spermidine améliore les RFP par diminution du stress oxydant, stimulation de PGC1-α et stimulation de l'autophagie par mTOR. Un modèle porcin de DDAC a permis d'établir que le reconditionnement par circulation régionale normothermique passe par la stimulation de l'érythropoïèse et de l'angiogenèse via HIF1-α, de eNOS et de la thrombomoduline avec un temps optimal de 4h. Au-delà une activation de la coagulation par la libération de TF induit une inflammation par stimulation des protease activating receptors. L'utilisation d'une molécule anti-IIa et anti-Xa durant la conservation permet d'améliorer les suites de greffe. La compréhension des principes physiopathologiques propres aux donneurs permet de mettre place des reconditionnements innovants.

  • Impact clinique des techniques non-invasives d'oxygénation au cours de l'insuffisance respiratoire aiguë    - Frat Jean-Pierre  -  09 décembre 2019

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    L’oxygénothérapie conventionnelle, l’oxygénothérapie nasale à haut débit (OHD, et la ventilation non-invasive (VNI), sont les trois techniques d’oxygénation disponibles en réanimation dans la prise en charge des patients en insuffisance respiratoire aiguë hypoxémique. Cependant, la place de chacune n’est pas clairement déterminée pour éviter l’intubation, ainsi la morbidité et mortalité associées à la ventilation invasive, ou encore en cas d’échec pour sécuriser la procédure d’intubation. Objectifs : Conduire des études cliniques chez des patients avec une insuffisance respiratoire aiguë hypoxémique pour: 1- déterminer la stratégie d’oxygénation non-invasive la plus efficace sur l’intubation et la mortalité ; 2- déterminer les facteurs associés à l’échec de chacune des techniques d’oxygénation ; 3- déterminer la technique de pré-oxygénation la plus efficace pour diminuer le risque d’hypoxémie sévère lors de la procédure d’intubation trachéale en cas de recours à la ventilation invasive. Méthodes : 1- Une première étude pilote a évaluée la faisabilité de l’utilisation de l’OHD entre les séances de VNI, chez les patients en insuffisance respiratoire aigüe hypoxémique ; 2- Un grand essai clinique randomisé a comparé les trois stratégies d’oxygénation sur le pronostic dans la même population de patients; 3- Une analyse post-hoc a déterminé les facteurs associés à l’intubation et à la mortalité avec chacune des trois stratégies d’oxygénation; 4- Un nouvel essai clinique randomisé a comparé l’efficacité de la pré-oxygénation par VNI et OHD chez des patients nécessitant un intubation lors de la prise en charge d’une insuffisance respiratoire hypoxémique. Résultats : Chez les patients avec une insuffisance respiratoire aiguë hypoxémique : 1- l’OHD permettait une baisse significative de la fréquence respiratoire et l’amélioration de l’oxygénation comparée à l’oxygène standard, qui restait cependant inférieure à la VNI 2- l’OHD permettait une amélioration de la mortalité comparativement à toutes les autres techniques et une diminution du recours à l’intubation chez les patients les plus sévères; 3- des volumes courants excessifs 1 heure après la mise en route de la VNI était associés à une augmentation du risque, ce qui pourrait expliquer des effets délétères de la VNI; 4- La pré-oxygénation avant intubation par VNI diminuait le risque de survenue d’hypoxémie sévère comparativement à une pré-oxygénation par OHD. Conclusions : Les patients avec une insuffisance respiratoire aiguë hypoxémique semblent avoir un meilleur pronostic après un traitement de première ligne par OHD en termes de mortalité et d’intubation, comparativement à l’oxygénothérapie conventionnelle et à la VNI. Cependant, la VNI garde une place au cours de la pré-oxygénation avant ventilation invasive, pour sécuriser la procédure d’intubation et diminuer le risque d’épisodes d’hypoxémie sévère.

  • Étude de la nébulisation de deux antibiotiques en ventilation mécanique    - Boisson Matthieu  -  29 novembre 2016

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    Les pneumopathies acquises sous ventilation mécanique (PAVM) sont responsables d'une mortalité élevée. La nébulisation d'antibiotiques permet d'améliorer l'efficacité de leur traitement. Pour autant, aucune donnée pharmacocinétique portant sur la colistine et la gentamicine ne permet de recommander un schéma posologique particulier. Nous avons comparé les propriétés pharmacocinétiques plasmatique et intra-pulmonaire de la colistine (administrée sous forme de prodrogue, le colistiméthate sodique ou CMS) et de la gentamicine selon le mode d'administration (nébulisation ou perfusion intraveineuse) chez des patients de réanimation présentant une PAVM. Les concentrations intra-pulmonaires de colistine et de gentamicine étaient, respectivement, de 10 à 40 et 50 à 70 fois supérieures, après nébulisation, à celles retrouvées après administration d'une même dose par voie intraveineuse. La nébulisation permettrait également de limiter le risque de toxicité systémique avec une biodisponibilité inférieure à 10%. En assurant de fortes concentrations intra-pulmonaires et un faible passage systémique, la nébulisation de CMS et de gentamicine pourrait être une bonne alternative à leur administration intraveineuse dans le traitement des PAVM.

  • Approche globale du support ventilatoire en médecine d'urgence    - Marjanovic Nicolas  -  18 novembre 2020

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    L’insuffisance respiratoire aiguë est un motif fréquent de consultation dans un service d’urgences. Le traitement de première intention repose sur l’oxygénothérapie conventionnelle. En cas d’échec ou d’emblée en cas d’urgence vitale immédiate, le recours à un support ventilatoire devient nécessaire. Les supports ventilatoires englobent l’oxygénothérapie à haut-débit nasal humidifiée (OHD) et la ventilation mécanique qui peut être invasive ou non-invasive. Les données concernant l’intérêt du support ventilatoire en médecine d’urgence sont issues pour l’essentiel de travaux conduits en réanimation, et une approche globale de leur place en médecine d’urgence n’a jamais été réalisé. L’objectif de ce travail est de proposer une évaluation globale du support ventilatoire en médecine d’urgence, en analysant l’intérêt de l’OHD, d’introduction récente aux urgences, et la pratique aux urgences de la ventilation mécanique non-invasive et invasive. Nous avons dans un premier temps évalué les effets cliniques et gazométriques de l’OHD au cours de l’insuffisance respiratoire aiguë hypoxémique de novo, puis au cours de l’insuffisance respiratoire aiguë hypercapnique secondaire à un OAP cardiogénique, aux travers de deux études prospectives. Puis, nous avons réalisé une compilation des données de l’ensemble des études prospectives réalisés aux urgences pour déterminé si la mise en place précoce de l’OHD au cours des détresses respiratoires aiguës sans cause spécifique était susceptible d’améliorer le devenir des patients. Nous avons constaté qu’une mise en place précoce de l’OHD, dès l’admission du patient aux urgences, était associée à une amélioration des paramètres cliniques et gazométriques en cas d’insuffisance respiratoire aiguë de novo comparativement à l’oxygénothérapie conventionnelle, et de manière similaire à la ventilation non-invasive en cas d’insuffisance respiratoire aiguë hypercapnique secondaire à un OAP. En revanche, au cours des détresses respiratoires aiguës admises aux urgences, quelle qu’en soit la cause, l’OHD n’a pas été associé à une diminution au recours à la ventilation mécanique, ni à une diminution de la mortalité. Parallèlement, nous avons réalisé une évaluation des pratiques de la ventilation mécanique aux urgences, en analysant, indépendamment de l’indication de la ventilation mécanique, trois déterminants susceptibles d’influer le pronostic des patients. Nous avons dans un premier temps conduit un banc d’essai de l’ensemble des ventilateurs mécaniques de médecine d’urgence commercialisés en Europe et en Amérique du Nord pour évaluer leur performance et leur utilisabilité aux travers de deux études. Puis, nous avons réalisé une évaluation des pratiques de la ventilation mécanique, et mesuré l’association entre les paramètres réglés (notamment la ventilation à faible volume) et le pronostic du patient. Nous avons mis en évidence que les ventilateurs de médecine d’urgence récents ont une performance technique proche des ventilateurs de réanimation en raison des évolutions technologiques et de l’émergence des ventilateurs à turbine. L’augmentation de leurs performances et de leur complexité n’a pas été associée à une dégradation de leur utilisabilité. Enfin, dans les 6 services d’urgences participants, la majorité des patients ont bénéficié d’une ventilation mécanique à faible volume courant (entre 6 et 8 mL/kg de poids idéal théorique), répondant ainsi aux recommandations des sociétés savantes. En revanche, une ventilation à faible volume courant n’a pas été associée à une diminution de l’incidence du syndrome de détresse respiratoire aigu ou une diminution du taux de mortalité. Ces études permettent une évaluation globale du support ventilatoire aux urgences, intégrant la ventilation mécanique invasive et non-invasive, par son approche clinique et technologique, et un traitement émergent, l’OHD, par son impact clinique, gazométrique et pronostique aux urgences.

  • Apport d'un modèle animal dans l'étude des conditions de traitement des pneumonies à enterobacter cloacae en réanimation    - Jacolot Anne  -  08 octobre 2012

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    Les pneumopathies nosocomiales sont toujours en 2012 une préoccupation de Santé Publique d'abord en raison de leur morbi-mortalité et de la consommation des médicaments antibiotiques qu'elles génèrent, mais aussi parce que les bactéries à l'origine de ces infections deviennent de plus en plus résistantes aux antibiotiques actuels sans que de nouvelles molécules soient disponibles. C'est pourquoi, améliorer les conditions de traitement, en évaluant les associations antibiotiques, reste intéressant. Ce travail présente, pas à pas, la réflexion menée dans le cadre d'une démarche d'optimisation d'un modèle animal, dans le but d'en améliorer la qualité méthodologique et de faire en sorte que le modèle devienne contributif à l'évaluation des antibiotiques utilisés en clinique humaine, comme par exemple en réanimation. Le modèle de pneumopathie expérimentale chez le rat a été choisi pour étudier l'effet synergique d'une bêtalactamine, le céfépime, et d'un aminoside, l'amikacine, sur une souche d’Enterobacter cloacae productrice de bêtalactamase déréprimée. La 1ère et la 2ème étude ont consisté à la mise au point du modèle animal original. Il se caractérise par l'injection intra-trachéale d'un inoculum lourd en phase stationnaire, et par l'humanisation de la pharmacocinétique des antibiotiques administrés. Une synergie d'action entre la bêtalactamine et l'aminoside a été mise en évidence, avec cependant une clairance spontanée bactérienne au niveau pulmonaire rendant difficile l'interprétation des résultats. La 3ème et la 4ème étude ont permis de minimiser cette clairance spontanée de manière reproductible pendant 30 heures par l'induction d'une immunodépression a minima après injection IV d'une dose unique de cyclophosphamide. Sous ces seules conditions, l'efficacité de la bithérapie céfépime–amikacine dans le traitement d’une pneumopathie à Enterobacter cloacae producteur de céphalosporinase déréprimée a été confirmée. Ce travail montre que la mise au point d'un modèle expérimental passe nécessairement par le contrôle de tous les facteurs responsables de l'effet du médicament étudié, excepté celui que l'on souhaite évaluer.

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