UPThèses

L’os constitue un site métastatique privilégié pour le cancer de la prostate. Cet ostéotropisme s’explique notamment par la mise en place d’un dialogue entre les cellules tumorales et le microenvironnement osseux. Cette interaction, à l’origine d’un cercle vicieux, met en jeu des facteurs sécrétés ou non qu’il convient d’identifier en vue du développement de nouvelles options thérapeutiques. Parmi les multiples facteurs impliqués, la connexine 43 (Cx43) semble conférer aux cellules tumorales une sensibilité particulière au contexte osseux. Cette protéine constitutive de canaux intercellulaires (jonctions GAP) et d’hémicanaux membranaires est associée à la progression du cancer de la prostate. Nos données récentes montrent que la Cx43 conditionne la réponse des cellules tumorales au microenvironnement osseux uniquement lorsqu’elle est exportée à la membrane plasmique. Cette exacerbation du caractère invasif s’illustre par l’augmentation significative des capacités migratoires des cellules tumorales prostatiques en réponse à un milieu conditionné d’ostéoblastes (MC OB) ou à la Périostine, protéine matricielle présente dans le MCOB. Cet effet dépend de l’extrémité carboxyle de la Cx43, connue pour interagir avec des protéines liées au remodelage du cytosquelette d’actine et à la formation des lamellipodes, comme la cortactine. Notre étude préliminaire in vivo démontre que la Cx43 augmente l’incidence tumorale lorsque les cellules tumorales sont injectées dans l’os en comparaison d’injections sous-cutanées. Dans le contexte métastatique, notre étude montre que la fonctionnalité d’interaction de la Cx43 peut moduler les capacités de ciblage osseux des cellules tumorales prostatiques.

L'angiogenèse est un processus physiologique qui correspond à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir d'un réseau vasculaire préexistant et est régulée par l'équilibre entre les facteurs endogènes pro- et anti-angiogéniques. La rupture de cet équilibre est associée à de nombreuses pathologies dont l'ischémie, la rétinopathie ou encore la progression tumorale. Etant donné que les cellules endothéliales, principal type cellulaire composant les vaisseaux sanguins expriment les récepteurs à activité tyrosine kinase du facteur anticoagulant, la protéine S, Tyro3, Axl et Mer et produisent de la protéine S, l'objectif de ce travail est d'étudier le rôle, de la protéine S dans l'angiogenèse. Dans la première partie de ce travail, nous avons montré in vivo que la protéine S inhibe l'angiogenèse induite par les facteurs pro-angiogéniques (VEGFA et FGF2). Parallèlement, nous avons observé in vitro une inhibition par la protéine S de la prolifération et de la migration des cellules endothéliales induites par le VEGFA. Cet effet est corrélé à l'inhibition par la protéine S des voies de signalisation des MAP-Kinases et de la phosphatidylinositol 3-kinase (PIK3) induites par le VEGFA. Nous avons ensuite mis en évidence, par l'utilisation d'inhibiteurs pharmacologiques et de petits ARNs interférents, que la protéine S inhibe, via l'activation du récepteur Mer et le recrutement de la protéine phosphatase SHP2, l'activation du VEGFR2, le principal récepteur du VEGFA. Dans la deuxième partie, nous avons montré de manière intéressante que le rôle joué par la protéine S lors de l'angiogenèse est plus complexe, puisqu'elle est capable d'activer directement la voie de signalisatio