UPThèses

Les pneumopathies nosocomiales sont toujours en 2012 une préoccupation de Santé Publique d'abord en raison de leur morbi-mortalité et de la consommation des médicaments antibiotiques qu'elles génèrent, mais aussi parce que les bactéries à l'origine de ces infections deviennent de plus en plus résistantes aux antibiotiques actuels sans que de nouvelles molécules soient disponibles. C'est pourquoi, améliorer les conditions de traitement, en évaluant les associations antibiotiques, reste intéressant. Ce travail présente, pas à pas, la réflexion menée dans le cadre d'une démarche d'optimisation d'un modèle animal, dans le but d'en améliorer la qualité méthodologique et de faire en sorte que le modèle devienne contributif à l'évaluation des antibiotiques utilisés en clinique humaine, comme par exemple en réanimation. Le modèle de pneumopathie expérimentale chez le rat a été choisi pour étudier l'effet synergique d'une bêtalactamine, le céfépime, et d'un aminoside, l'amikacine, sur une souche d’Enterobacter cloacae productrice de bêtalactamase déréprimée. La 1ère et la 2ème étude ont consisté à la mise au point du modèle animal original. Il se caractérise par l'injection intra-trachéale d'un inoculum lourd en phase stationnaire, et par l'humanisation de la pharmacocinétique des antibiotiques administrés. Une synergie d'action entre la bêtalactamine et l'aminoside a été mise en évidence, avec cependant une clairance spontanée bactérienne au niveau pulmonaire rendant difficile l'interprétation des résultats. La 3ème et la 4ème étude ont permis de minimiser cette clairance spontanée de manière reproductible pendant 30 heures par l'induction d'une immunodépression a minima après injection IV d'une dose unique de cyclophosphamide. Sous ces seules conditions, l'efficacité de la bithérapie céfépime–amikacine dans le traitement d’une pneumopathie à Enterobacter cloacae producteur de céphalosporinase déréprimée a été confirmée. Ce travail montre que la mise au point d'un modèle expérimental passe nécessairement par le contrôle de tous les facteurs responsables de l'effet du médicament étudié, excepté celui que l'on souhaite évaluer.