UPThèses

Les cathéters veineux périphériques (CVP) sont un outil indispensable à la médecine moderne, rien qu’en France cela représente plus de 20 millions de CVP vendus par an. Malgré cette utilité indéniable les échecs de cathéters sont extrêmement fréquents, et responsable de désagrément pour le patient, l’équipe soignante, et le système de soins. Les causes de ces échecs peuvent être infectieuses, mécaniques ou vasculaires, et surviennent dans 35 à 50% des cas dans les études. Pour éviter ces complications, différentes stratégies existent, qu’elles soient antiseptiques, ou liées aux matériaux. Malheureusement la littérature sur le sujet ne permet pas toujours de choisir la stratégie la plus efficiente. L’objectif de ce travail était de proposer une réflexion globale sur les CVP, leurs complications, les stratégies permettant de les réduire, et l’impact de ces stratégies sur le microbiote. Nous avons d’abord comparé plusieurs antiseptiques pour les complications infectieuses des CVP, avec des résultats en faveur de la Chlorhexidine en milieu alcoolique (CHX – OH) par rapport à la Povidone iodée en milieu alcoolique (PVI - OH). Dans un second travail nous avons étudié l’Hypochlorite de Sodium (HS) en milieu aqueux, précédé ou non d’une application d’alcool. Les résultats étaient identiques en termes de colonisation, mais rapporté à la durée de cathétérisme, les complications étaient moindres dans le bras HS sans alcool. Par ailleurs les taux de colonisation (en cathéter-jours) étaient proches de ceux de la PVI-OH, appelant à d’autres études. Dans un second temps nous avons étudiés différents types de cathéters, simple ou intégrés, avec comme critère de jugement la durée de cathéterisation. Les cathéters intégrés comprenaient un cathéter avec prolongateur intégré, ailettes de stabilisation, valves bidirectionnelles avec bouchons imprégnés, et des seringues pré remplies de NaCl 0,9% pour le rinçage. Les résultats étaient en faveur des cathéters intégrés, dont l’impact sur la diminution des complications permettaient une durée de cathétérisme augmentée de près de 20 heures, en diminuant les complications de type occlusion et déplacement. Bien conscient que chaque progrès serait jugé également en fonction du cout financier, nous avons mené une étude médico-économique. Nous avons d’abord estimé le cout des différents cathéters et de leurs complications, dans notre système de soins Français. Cette phase était indispensable au vu des variabilités importantes dans la littérature internationale et l’absence de données en France. Puis nous avons utilisés ce travail pour créer une modélisation de soins qui a permis de montrer le bénéfice par patient à utiliser ces cathéters intégrés, certes plus cher de base, mais un surcout rapidement contrebalancé par l’augmentation de la durée de cathétérisme. Enfin nous avons mené une étude s’intéressant à l’impact des antiseptiques sur le microbiote cutané des patients. Cette étude a permis de montrer une modification de la représentation bactérienne engendrée, sans impact sur la diversité du microbiote. Cette modification de la représentation bactérienne n’était pas la même selon l’antiseptique utilisé. Ces études permettent une évaluation des CVP et des complications en lien, de manière globale, ce qui est indispensable au vu de la complexité des phénomènes étudiés, et du niveau d’intrication des complications. Nos résultats permettent de faire des propositions sur les stratégies à même de diminuer ces complications, tout en permettant d’économiser de l’argent pour le système de soins. Enfin, notre étude sur le microbiote, qui est la première à s’intéresser à cette problématique sous cet angle, apporte des informations nouvelles sur l’utilisation des antiseptiques, et les conséquences sur le microbiote cutané. Encore beaucoup de points nécessitent d’être explorés, via des études à venir.

L’insuffisance respiratoire aiguë est un motif fréquent de consultation dans un service d’urgences. Le traitement de première intention repose sur l’oxygénothérapie conventionnelle. En cas d’échec ou d’emblée en cas d’urgence vitale immédiate, le recours à un support ventilatoire devient nécessaire. Les supports ventilatoires englobent l’oxygénothérapie à haut-débit nasal humidifiée (OHD) et la ventilation mécanique qui peut être invasive ou non-invasive. Les données concernant l’intérêt du support ventilatoire en médecine d’urgence sont issues pour l’essentiel de travaux conduits en réanimation, et une approche globale de leur place en médecine d’urgence n’a jamais été réalisé. L’objectif de ce travail est de proposer une évaluation globale du support ventilatoire en médecine d’urgence, en analysant l’intérêt de l’OHD, d’introduction récente aux urgences, et la pratique aux urgences de la ventilation mécanique non-invasive et invasive. Nous avons dans un premier temps évalué les effets cliniques et gazométriques de l’OHD au cours de l’insuffisance respiratoire aiguë hypoxémique de novo, puis au cours de l’insuffisance respiratoire aiguë hypercapnique secondaire à un OAP cardiogénique, aux travers de deux études prospectives. Puis, nous avons réalisé une compilation des données de l’ensemble des études prospectives réalisés aux urgences pour déterminé si la mise en place précoce de l’OHD au cours des détresses respiratoires aiguës sans cause spécifique était susceptible d’améliorer le devenir des patients. Nous avons constaté qu’une mise en place précoce de l’OHD, dès l’admission du patient aux urgences, était associée à une amélioration des paramètres cliniques et gazométriques en cas d’insuffisance respiratoire aiguë de novo comparativement à l’oxygénothérapie conventionnelle, et de manière similaire à la ventilation non-invasive en cas d’insuffisance respiratoire aiguë hypercapnique secondaire à un OAP. En revanche, au cours des détresses respiratoires aiguës admises aux urgences, quelle qu’en soit la cause, l’OHD n’a pas été associé à une diminution au recours à la ventilation mécanique, ni à une diminution de la mortalité. Parallèlement, nous avons réalisé une évaluation des pratiques de la ventilation mécanique aux urgences, en analysant, indépendamment de l’indication de la ventilation mécanique, trois déterminants susceptibles d’influer le pronostic des patients. Nous avons dans un premier temps conduit un banc d’essai de l’ensemble des ventilateurs mécaniques de médecine d’urgence commercialisés en Europe et en Amérique du Nord pour évaluer leur performance et leur utilisabilité aux travers de deux études. Puis, nous avons réalisé une évaluation des pratiques de la ventilation mécanique, et mesuré l’association entre les paramètres réglés (notamment la ventilation à faible volume) et le pronostic du patient. Nous avons mis en évidence que les ventilateurs de médecine d’urgence récents ont une performance technique proche des ventilateurs de réanimation en raison des évolutions technologiques et de l’émergence des ventilateurs à turbine. L’augmentation de leurs performances et de leur complexité n’a pas été associée à une dégradation de leur utilisabilité. Enfin, dans les 6 services d’urgences participants, la majorité des patients ont bénéficié d’une ventilation mécanique à faible volume courant (entre 6 et 8 mL/kg de poids idéal théorique), répondant ainsi aux recommandations des sociétés savantes. En revanche, une ventilation à faible volume courant n’a pas été associée à une diminution de l’incidence du syndrome de détresse respiratoire aigu ou une diminution du taux de mortalité. Ces études permettent une évaluation globale du support ventilatoire aux urgences, intégrant la ventilation mécanique invasive et non-invasive, par son approche clinique et technologique, et un traitement émergent, l’OHD, par son impact clinique, gazométrique et pronostique aux urgences.

La pénurie de greffons rénaux a conduit à élargir les prélèvements aux donneurs décédés après mort encéphalique (DME) à critères élargis et aux donneurs décédés après arrêt circulatoire (DDAC). Ces organes sont à risque d'être non greffés ou de présenter des non reprises de fonction primaire et une durée de vie plus limitée. Ces greffons souffrent des mécanismes d'ischémie-reperfusion inhérents au processus de prélèvement-conservation-greffe. Ces donneurs sont soumis à des phénomènes physiopathologiques qui leur sont propres et dont la compréhension pourrait ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques. Un modèle porcin de DME a permis d'établir que la cinétique de passage en mort encéphalique impacte sur la reprise de fonction primaire (RFP) par le biais de la réponse au stress oxydant (voie de SIRT1, PGC1-α, NRF2). La balance NRF2-mTOR pourrait également influencer la genèse de lésions. Le préconditionnement par un analogue de la spermidine améliore les RFP par diminution du stress oxydant, stimulation de PGC1-α et stimulation de l'autophagie par mTOR. Un modèle porcin de DDAC a permis d'établir que le reconditionnement par circulation régionale normothermique passe par la stimulation de l'érythropoïèse et de l'angiogenèse via HIF1-α, de eNOS et de la thrombomoduline avec un temps optimal de 4h. Au-delà une activation de la coagulation par la libération de TF induit une inflammation par stimulation des protease activating receptors. L'utilisation d'une molécule anti-IIa et anti-Xa durant la conservation permet d'améliorer les suites de greffe. La compréhension des principes physiopathologiques propres aux donneurs permet de mettre place des reconditionnements innovants.

Les pneumopathies acquises sous ventilation mécanique (PAVM) sont responsables d'une mortalité élevée. La nébulisation d'antibiotiques permet d'améliorer l'efficacité de leur traitement. Pour autant, aucune donnée pharmacocinétique portant sur la colistine et la gentamicine ne permet de recommander un schéma posologique particulier. Nous avons comparé les propriétés pharmacocinétiques plasmatique et intra-pulmonaire de la colistine (administrée sous forme de prodrogue, le colistiméthate sodique ou CMS) et de la gentamicine selon le mode d'administration (nébulisation ou perfusion intraveineuse) chez des patients de réanimation présentant une PAVM. Les concentrations intra-pulmonaires de colistine et de gentamicine étaient, respectivement, de 10 à 40 et 50 à 70 fois supérieures, après nébulisation, à celles retrouvées après administration d'une même dose par voie intraveineuse. La nébulisation permettrait également de limiter le risque de toxicité systémique avec une biodisponibilité inférieure à 10%. En assurant de fortes concentrations intra-pulmonaires et un faible passage systémique, la nébulisation de CMS et de gentamicine pourrait être une bonne alternative à leur administration intraveineuse dans le traitement des PAVM.

Les pneumopathies nosocomiales sont toujours en 2012 une préoccupation de Santé Publique d'abord en raison de leur morbi-mortalité et de la consommation des médicaments antibiotiques qu'elles génèrent, mais aussi parce que les bactéries à l'origine de ces infections deviennent de plus en plus résistantes aux antibiotiques actuels sans que de nouvelles molécules soient disponibles. C'est pourquoi, améliorer les conditions de traitement, en évaluant les associations antibiotiques, reste intéressant. Ce travail présente, pas à pas, la réflexion menée dans le cadre d'une démarche d'optimisation d'un modèle animal, dans le but d'en améliorer la qualité méthodologique et de faire en sorte que le modèle devienne contributif à l'évaluation des antibiotiques utilisés en clinique humaine, comme par exemple en réanimation. Le modèle de pneumopathie expérimentale chez le rat a été choisi pour étudier l'effet synergique d'une bêtalactamine, le céfépime, et d'un aminoside, l'amikacine, sur une souche d’Enterobacter cloacae productrice de bêtalactamase déréprimée. La 1ère et la 2ème étude ont consisté à la mise au point du modèle animal original. Il se caractérise par l'injection intra-trachéale d'un inoculum lourd en phase stationnaire, et par l'humanisation de la pharmacocinétique des antibiotiques administrés. Une synergie d'action entre la bêtalactamine et l'aminoside a été mise en évidence, avec cependant une clairance spontanée bactérienne au niveau pulmonaire rendant difficile l'interprétation des résultats. La 3ème et la 4ème étude ont permis de minimiser cette clairance spontanée de manière reproductible pendant 30 heures par l'induction d'une immunodépression a minima après injection IV d'une dose unique de cyclophosphamide. Sous ces seules conditions, l'efficacité de la bithérapie céfépime–amikacine dans le traitement d’une pneumopathie à Enterobacter cloacae producteur de céphalosporinase déréprimée a été confirmée. Ce travail montre que la mise au point d'un modèle expérimental passe nécessairement par le contrôle de tous les facteurs responsables de l'effet du médicament étudié, excepté celui que l'on souhaite évaluer.