UPThèses

L’insuffisance respiratoire aiguë est un motif fréquent de consultation dans un service d’urgences. Le traitement de première intention repose sur l’oxygénothérapie conventionnelle. En cas d’échec ou d’emblée en cas d’urgence vitale immédiate, le recours à un support ventilatoire devient nécessaire. Les supports ventilatoires englobent l’oxygénothérapie à haut-débit nasal humidifiée (OHD) et la ventilation mécanique qui peut être invasive ou non-invasive. Les données concernant l’intérêt du support ventilatoire en médecine d’urgence sont issues pour l’essentiel de travaux conduits en réanimation, et une approche globale de leur place en médecine d’urgence n’a jamais été réalisé. L’objectif de ce travail est de proposer une évaluation globale du support ventilatoire en médecine d’urgence, en analysant l’intérêt de l’OHD, d’introduction récente aux urgences, et la pratique aux urgences de la ventilation mécanique non-invasive et invasive. Nous avons dans un premier temps évalué les effets cliniques et gazométriques de l’OHD au cours de l’insuffisance respiratoire aiguë hypoxémique de novo, puis au cours de l’insuffisance respiratoire aiguë hypercapnique secondaire à un OAP cardiogénique, aux travers de deux études prospectives. Puis, nous avons réalisé une compilation des données de l’ensemble des études prospectives réalisés aux urgences pour déterminé si la mise en place précoce de l’OHD au cours des détresses respiratoires aiguës sans cause spécifique était susceptible d’améliorer le devenir des patients. Nous avons constaté qu’une mise en place précoce de l’OHD, dès l’admission du patient aux urgences, était associée à une amélioration des paramètres cliniques et gazométriques en cas d’insuffisance respiratoire aiguë de novo comparativement à l’oxygénothérapie conventionnelle, et de manière similaire à la ventilation non-invasive en cas d’insuffisance respiratoire aiguë hypercapnique secondaire à un OAP. En revanche, au cours des détresses respiratoires aiguës admises aux urgences, quelle qu’en soit la cause, l’OHD n’a pas été associé à une diminution au recours à la ventilation mécanique, ni à une diminution de la mortalité. Parallèlement, nous avons réalisé une évaluation des pratiques de la ventilation mécanique aux urgences, en analysant, indépendamment de l’indication de la ventilation mécanique, trois déterminants susceptibles d’influer le pronostic des patients. Nous avons dans un premier temps conduit un banc d’essai de l’ensemble des ventilateurs mécaniques de médecine d’urgence commercialisés en Europe et en Amérique du Nord pour évaluer leur performance et leur utilisabilité aux travers de deux études. Puis, nous avons réalisé une évaluation des pratiques de la ventilation mécanique, et mesuré l’association entre les paramètres réglés (notamment la ventilation à faible volume) et le pronostic du patient. Nous avons mis en évidence que les ventilateurs de médecine d’urgence récents ont une performance technique proche des ventilateurs de réanimation en raison des évolutions technologiques et de l’émergence des ventilateurs à turbine. L’augmentation de leurs performances et de leur complexité n’a pas été associée à une dégradation de leur utilisabilité. Enfin, dans les 6 services d’urgences participants, la majorité des patients ont bénéficié d’une ventilation mécanique à faible volume courant (entre 6 et 8 mL/kg de poids idéal théorique), répondant ainsi aux recommandations des sociétés savantes. En revanche, une ventilation à faible volume courant n’a pas été associée à une diminution de l’incidence du syndrome de détresse respiratoire aigu ou une diminution du taux de mortalité. Ces études permettent une évaluation globale du support ventilatoire aux urgences, intégrant la ventilation mécanique invasive et non-invasive, par son approche clinique et technologique, et un traitement émergent, l’OHD, par son impact clinique, gazométrique et pronostique aux urgences.

La pénurie de greffons rénaux a conduit à élargir les prélèvements aux donneurs décédés après mort encéphalique (DME) à critères élargis et aux donneurs décédés après arrêt circulatoire (DDAC). Ces organes sont à risque d'être non greffés ou de présenter des non reprises de fonction primaire et une durée de vie plus limitée. Ces greffons souffrent des mécanismes d'ischémie-reperfusion inhérents au processus de prélèvement-conservation-greffe. Ces donneurs sont soumis à des phénomènes physiopathologiques qui leur sont propres et dont la compréhension pourrait ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques. Un modèle porcin de DME a permis d'établir que la cinétique de passage en mort encéphalique impacte sur la reprise de fonction primaire (RFP) par le biais de la réponse au stress oxydant (voie de SIRT1, PGC1-α, NRF2). La balance NRF2-mTOR pourrait également influencer la genèse de lésions. Le préconditionnement par un analogue de la spermidine améliore les RFP par diminution du stress oxydant, stimulation de PGC1-α et stimulation de l'autophagie par mTOR. Un modèle porcin de DDAC a permis d'établir que le reconditionnement par circulation régionale normothermique passe par la stimulation de l'érythropoïèse et de l'angiogenèse via HIF1-α, de eNOS et de la thrombomoduline avec un temps optimal de 4h. Au-delà une activation de la coagulation par la libération de TF induit une inflammation par stimulation des protease activating receptors. L'utilisation d'une molécule anti-IIa et anti-Xa durant la conservation permet d'améliorer les suites de greffe. La compréhension des principes physiopathologiques propres aux donneurs permet de mettre place des reconditionnements innovants.

Les pneumopathies acquises sous ventilation mécanique (PAVM) sont responsables d'une mortalité élevée. La nébulisation d'antibiotiques permet d'améliorer l'efficacité de leur traitement. Pour autant, aucune donnée pharmacocinétique portant sur la colistine et la gentamicine ne permet de recommander un schéma posologique particulier. Nous avons comparé les propriétés pharmacocinétiques plasmatique et intra-pulmonaire de la colistine (administrée sous forme de prodrogue, le colistiméthate sodique ou CMS) et de la gentamicine selon le mode d'administration (nébulisation ou perfusion intraveineuse) chez des patients de réanimation présentant une PAVM. Les concentrations intra-pulmonaires de colistine et de gentamicine étaient, respectivement, de 10 à 40 et 50 à 70 fois supérieures, après nébulisation, à celles retrouvées après administration d'une même dose par voie intraveineuse. La nébulisation permettrait également de limiter le risque de toxicité systémique avec une biodisponibilité inférieure à 10%. En assurant de fortes concentrations intra-pulmonaires et un faible passage systémique, la nébulisation de CMS et de gentamicine pourrait être une bonne alternative à leur administration intraveineuse dans le traitement des PAVM.

Les pneumopathies nosocomiales sont toujours en 2012 une préoccupation de Santé Publique d'abord en raison de leur morbi-mortalité et de la consommation des médicaments antibiotiques qu'elles génèrent, mais aussi parce que les bactéries à l'origine de ces infections deviennent de plus en plus résistantes aux antibiotiques actuels sans que de nouvelles molécules soient disponibles. C'est pourquoi, améliorer les conditions de traitement, en évaluant les associations antibiotiques, reste intéressant. Ce travail présente, pas à pas, la réflexion menée dans le cadre d'une démarche d'optimisation d'un modèle animal, dans le but d'en améliorer la qualité méthodologique et de faire en sorte que le modèle devienne contributif à l'évaluation des antibiotiques utilisés en clinique humaine, comme par exemple en réanimation. Le modèle de pneumopathie expérimentale chez le rat a été choisi pour étudier l'effet synergique d'une bêtalactamine, le céfépime, et d'un aminoside, l'amikacine, sur une souche d’Enterobacter cloacae productrice de bêtalactamase déréprimée. La 1ère et la 2ème étude ont consisté à la mise au point du modèle animal original. Il se caractérise par l'injection intra-trachéale d'un inoculum lourd en phase stationnaire, et par l'humanisation de la pharmacocinétique des antibiotiques administrés. Une synergie d'action entre la bêtalactamine et l'aminoside a été mise en évidence, avec cependant une clairance spontanée bactérienne au niveau pulmonaire rendant difficile l'interprétation des résultats. La 3ème et la 4ème étude ont permis de minimiser cette clairance spontanée de manière reproductible pendant 30 heures par l'induction d'une immunodépression a minima après injection IV d'une dose unique de cyclophosphamide. Sous ces seules conditions, l'efficacité de la bithérapie céfépime–amikacine dans le traitement d’une pneumopathie à Enterobacter cloacae producteur de céphalosporinase déréprimée a été confirmée. Ce travail montre que la mise au point d'un modèle expérimental passe nécessairement par le contrôle de tous les facteurs responsables de l'effet du médicament étudié, excepté celui que l'on souhaite évaluer.