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Marchand Sandrine

Les thèses encadrées par "Marchand Sandrine"

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  • Formulations of cationic antibiotics (tobramycin and colistin) to improve their penetration through mucus and pulmonary bacterial biofilms    - Awad Rana Zaidan  -  17 décembre 2020

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    Pseudomonas aeruginosa (PA) et Acinetobacter baumannii (AB) sont responsables d'infections pulmonaires chroniques souvent associées à la formation de biofilms, i.e. des agrégats bactériens piégés dans une matrice riche en polymères anioniques tels que l'alginate ou l’ADN. Au sein de ces biofilms, la diffusion des antibiotiques cationiques (ATB), tels que la tobramycine (TOB) et la colistine (COL), est en partie réduite due aux interactions avec les polymères de la matrice. Les principaux objectifs de cette thèse ont été dans un premier temps de développer un modèle de biofilm pulmonaire mimant ceux retrouvés dans les infections pulmonaires chroniques des patients atteints de mucoviscidose (CF), l'une des principales maladies pulmonaires dans laquelle ces biofilms se développent. Un nouveau système d’administration d'ATB, composé de nanoparticules lipidiques chargées de COL, a été par la suite développé et testé grâce à ce modèle de biofilms pulmonaires. Chez les patients atteints de CF, PA forme des biofilms constitués d'agrégats (50-100 μm) incorporés dans leur mucus pulmonaire. Un modèle de biofilm pulmonaire in vitro composé des polymères présents in vivo (alginate, mucines, ADN) et constitué de PA piégés dans des billes d'alginate, a été développé et évalué à l'aide de la COL et de la TOB. Ce modèle a été optimisé en évaluant l'effet de la taille des billes et du milieu de croissance dans lequel elles ont été dispersées. La modification de la taille des billes de 60 à 1200 µm et l'utilisation d'un milieu de dispersion simulant la composition du mucus pulmonaire ont permis de réduire davantage l'efficacité de la TOB dans ce modèle. Pour des concentrations élevées en TOB, des variants de PA formant de très petite colonies (SCV), également trouvés chez les patients atteints de CF, ont été observés dans le modèle, ce qui suggère une bonne imitation des conditions in vivo. Dans ce modèle, l'efficacité de la COL a été moins affectée que celle de la TOB, et aucune SCV a été observé. Des nanoparticules lipidiques PEGylées chargées de COL et contenant un adjuvant lipophile à la COL tel que le farnésol ont été développées pour augmenter son efficacité contre les biofilms. L'encapsulation de la COL a amélioré son efficacité par un facteur deux dans le modèle de biofilm pulmonaire à PA précédemment développée. Ces nanoparticules ont permis également de restaurer la sensibilité à la COL d'une souche résistant d’AB et ont amélioré son efficacité dans un modèle de biofilm d’AB formé sur une surface abiotique.

  • Optimisation du traitement préventif et curatif de la mucormycose pulmonaire    - Brunet Kévin  -  20 octobre 2020

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    La mucormycose pulmonaire est une infection fongique invasive grave affectant les patients immunodéprimés. Le traitement de référence fait appel à l’amphotéricine B (AmB) liposomale mais reste peu efficace avec environ 50% de mortalité malgré celui-ci. Le but de cette thèse était d’optimiser le traitement préventif et curatif de la mucormycose pulmonaire. Pour cela, cette thèse a été structurée en 2 axes, un axe préventif puis un axe curatif, eux-mêmes divisés en deux sous-parties. La première partie de l’axe « préventif » s’intéressait au phénomène de réactivation des infections fongiques invasives. Ce concept a été décrit dans un premier article. Son postulat est le suivant : suite à une primo-infection asymptomatique, une seconde infection peut se produire à distance à la faveur d’une immunodépression. Un modèle murin a été développé pour reproduire ce concept et évaluer l’intérêt de l’AmB en décolonisation pour prévenir ce phénomène de réactivation. L’AmB en décolonisation s’est révélé efficace pour prévenir la survenue de la maladie. La seconde partie de cet axe avait pour but d’étudier le rôle des corticoïdes dans la physiopathologie de l’infection. Pour ce faire, un modèle ex vivo qui consiste à administrer des corticoïdes à des souris, puis à récupérer les cellules pulmonaires par lavage broncho-alvéolaire a été mis au point. Les perturbations induites par les corticoïdes sur les cellules immunitaires ont ensuite été étudiées in vitro. Les corticoïdes ont diminué la capacité globale des macrophages alvéolaires à inhiber la filamentation du champignon, diminué la capacité de phagocytose des macrophages alvéolaires et leur capacité de « killing » oxydatif. La première partie de l’axe « curatif » a consisté à développer un modèle murin de mucormycose pulmonaire aigüe afin d’étudier la physiopathologie de cette infection. Ce modèle a été caractérisé sur les plans histologiques et immunitaires et permettra d’explorer la relation champignon-hôte-antifongique. La seconde partie de cet axe a permis d’évaluer in vitro des associations entre AmB et diverses molécules afin d’améliorer l’efficacité de l’AmB. Ces combinaisons ont été testées par technique de chequerboard sur différentes souches de Mucorales. Après avoir passé au crible 20 candidats (antibiotiques, antifongiques, alcools terpéniques, tensioactifs), un a été identifié, le PEG15HS, qui permet de diminuer les concentrations minimales inhibitrices d’AmB

  • Implication in vivo des transporteurs pulmonaires sur la pharmacocinétique des anti-infectueux    - Carrez Romain  -  09 décembre 2019

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    Face à la pénurie de nouveaux anti-infectieux et à l’émergence toujours plus importante d’agents infectieux multi-résistants, il est primordial de mieux utiliser l’arsenal thérapeutique à notre disposition. Cela peut passer par l’utilisation de nouvelles voies d’administration afin d’agir plus efficacement localement. Pour traiter des infections pulmonaires, l’inhalation ou la nébulisation apparaissent comme des voies logiquement intéressantes. Il a été montré précédemment que les molécules plutôt hydrophiles étaient des bonnes candidates à cette voie d’administration car l’épithélium pulmonaire leur était peu perméable et que le principe actif était séquestré au niveau du poumon. A l’inverse, pour les composés lipophiles qui diffusent rapidement à travers l’épithélium, l’administration pulmonaire ne présente que peu d’intérêt thérapeutique. La situation se complexifie dans le cas de la nébulisation de promédicaments et/ou lorsque des pompes d’efflux interviennent dans la distribution pulmonaire des anti-infectieux. Afin de mieux caractériser le rôle des pompes d’efflux dans la distribution pulmonaire des anti-infectieux in vitro et leur impact in vivo, la distribution pulmonaire de plusieurs anti-infectieux a été évaluée selon un protocole standardisé chez le rat, permettant de mesurer et donc de comparer les concentrations libres plasmatiques et dans le liquide épithélial pulmonaire (ELF) après administrations systémique et intratrachéale. Le premier travail porte sur la distribution pulmonaire de l’oseltamivir, un anti-viral actif contre la grippe, qui est administré sous forme de promédicament (oseltamivir phosphate (OP)). Il a été montré in vitro que l’OP (non actif) est substrat de pompes d’efflux et que ce transport actif se caractérise in vivo par des concentrations locales plus élevées d’OP dans l’ELF que dans le plasma quelle que soit la voie d’administration (intraveineuse ou nébulisation). Cependant, ces fortes concentrations pulmonaires en promédicament n’ont que peu d’effet sur les concentrations pulmonaires en molécule active (oseltamivir carboxylate (OC)), du fait d’une faible conversion locale en composé actif et de la perméabilité pulmonaire de l’OC. La deuxième étude présente le cas des oxazolidinones (linézolide et tédizolide) utilisées pour traiter les infections à Gram positif pour lesquels des études in vivo préalablement réalisées chez l’homme avaient montrées des concentrations locales (ELF) supérieures aux concentrations plasmatiques après administration orale. Ces données ont été retrouvées chez le rat selon notre protocole standardisé et complétées avec des données après nébulisation, suggérant un rôle majeur des transporteurs dans ladiffusion pulmonaire notamment du tedizolide. Cependant, les études de perméabilité membranaire et d’inhibition in vitro réalisées sur un modèle cellulaire (NCI-H441) n’ont pas pu mettre en évidence le rôle de ces transporteurs d’efflux sur les concentrations pulmonaires élevées. D’autres explications ont été envisagées comme la liaison à des protéines dans l’ELF ou encore la pénétration intracellulaire des principes actifs. En conclusion, ces études in vivo et in vitro sur 4 composés nous ont permis d’améliorer nos connaissances sur les paramètres qui gouvernent la diffusion pulmonaire des anti-infectieux telles que la perméabilité et l’affinité pour des transporteurs d’efflux et de montrer la complexité d’extrapolation in vitro/in vivo.

  • Étude de la distribution cérébrale de deux antibiotiques chez des patients de réanimation    - Frasca Denis  -  04 octobre 2013

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    Pour exercer leur effet princeps, les médicaments doivent atteindre des concentrations nécessaires et suffisantes à leur site d'action tout en évitant la survenue d'effets indésirables. Les antibiotiques sont utilisés pour le traitement d'infection cérébroméningées dont la cible bactériologique se situe dans le liquide céphalorachidien (LCR) ou le liquide extracellulaire cérébral (LEC) un site d'action cérébral qui constitue aussi une cible pour des effets secondaires. La distribution de médicament dans le cerveau et le LCR est limitée par la présence des barrières hémato-encéphalique (BHE) et hématoliquidienne (BHL). De plus, des mécanismes d'efflux diminuent les concentrations tissulaires des médicaments. Pour optimiser l'usage des antibiotiques et diminuer les effets indésirables, il est important d'obtenir des informations pharmacocinétiques tissulaires. Le recueil de LEC par microdialyse cérébrale et le prélèvement de LCR permettent chez des patients de réanimation la comparaison des concentrations libres de médicament. Ce travail constitue une étude de la distribution dans le plasma, le LCR et le LEC de deux antibiotiques : le céfotaxime et le métronidazole. Des patients (après un traumatisme crânien ou un accident vasculaire) ont été traités par céfotaxime et métronidazole pour une pneumopathie. Quatre études pharmacocinétiques ont été réalisées à l'équilibre par microdialyse cérébrale (n=11) pour le recueil du LEC ou par prélèvement de LCR (n=9) par une dérivation ventriculaire externe. Les résultats ont montré que le métronidazole diffusait totalement dans les deux milieux alors que la diffusion du céfotaxime était limitée, probablement en raison de phénomènes d'efflux.

  • Évaluation biopharmaceutique des antibiotiques pour le traitement des infections pulmonaires    - Gontijo Aline Vidal Lacerda  -  22 octobre 2012

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    Dans ce travail de thèse, l'efficacité de la voie intrapulmonaire et les paramètres biopharmaceutiques influençant la diffusion pulmonaire après nébulisation d'antibiotiques ont été évalués. La présence et l'impact de certaines pompes d'efflux dans un modèle in vitro de cellules primaires épithéliales pulmonaires de rat ont été testés. Trois fluoroquinolones et la colistine ont été utilisées comme molécules de référence. La combinaison des molécules testées a permis d'obtenir une vue d'ensemble des caractéristiques de diffusion intrapulmonaire des antibiotiques. L'étude in vivo avec les fluoroquinolones a démontré que les concentrations pulmonaires de ces molécules sont plus importantes que dans le plasma, probablement dû à la présence des transporteurs comme la glycoprotéine-P. La présence de ces transporteurs a été confirmée dans le modèle de cellules pulmonaires de rats. L'étude in vivo avec la colistine a montré qu'une lente diffusion pourrait conférer un avantage à la nébulisation par rapport à l'administration intraveineuse. En conclusion, l'administration par nébulisation des molécules, qui traversent les tissus lentement (colistine), pourrait être avantageuse, alors que pour d'autres, qui traversent vite la barrière (fluoroquinolones), la voie nébulisée pourrait ne pas présenter des avantages par rapport à la voie intraveineuse. De plus, les résultats ont démontré qu'une faible perméabilité à travers le poumon (colistine) pourrait donner un avantage à la nébulisation des antibiotiques, tandis qu'une affinité pour des transporteurs (fluoroquinolones) semble présenter un intérêt aussi bien dans le cadre d'une nébulisation que d'une administration intraveineuse.

  • Apport d'un modèle animal dans l'étude des conditions de traitement des pneumonies à enterobacter cloacae en réanimation    - Jacolot Anne  -  08 octobre 2012

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    Les pneumopathies nosocomiales sont toujours en 2012 une préoccupation de Santé Publique d'abord en raison de leur morbi-mortalité et de la consommation des médicaments antibiotiques qu'elles génèrent, mais aussi parce que les bactéries à l'origine de ces infections deviennent de plus en plus résistantes aux antibiotiques actuels sans que de nouvelles molécules soient disponibles. C'est pourquoi, améliorer les conditions de traitement, en évaluant les associations antibiotiques, reste intéressant. Ce travail présente, pas à pas, la réflexion menée dans le cadre d'une démarche d'optimisation d'un modèle animal, dans le but d'en améliorer la qualité méthodologique et de faire en sorte que le modèle devienne contributif à l'évaluation des antibiotiques utilisés en clinique humaine, comme par exemple en réanimation. Le modèle de pneumopathie expérimentale chez le rat a été choisi pour étudier l'effet synergique d'une bêtalactamine, le céfépime, et d'un aminoside, l'amikacine, sur une souche d’Enterobacter cloacae productrice de bêtalactamase déréprimée. La 1ère et la 2ème étude ont consisté à la mise au point du modèle animal original. Il se caractérise par l'injection intra-trachéale d'un inoculum lourd en phase stationnaire, et par l'humanisation de la pharmacocinétique des antibiotiques administrés. Une synergie d'action entre la bêtalactamine et l'aminoside a été mise en évidence, avec cependant une clairance spontanée bactérienne au niveau pulmonaire rendant difficile l'interprétation des résultats. La 3ème et la 4ème étude ont permis de minimiser cette clairance spontanée de manière reproductible pendant 30 heures par l'induction d'une immunodépression a minima après injection IV d'une dose unique de cyclophosphamide. Sous ces seules conditions, l'efficacité de la bithérapie céfépime–amikacine dans le traitement d’une pneumopathie à Enterobacter cloacae producteur de céphalosporinase déréprimée a été confirmée. Ce travail montre que la mise au point d'un modèle expérimental passe nécessairement par le contrôle de tous les facteurs responsables de l'effet du médicament étudié, excepté celui que l'on souhaite évaluer.

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