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Brillault Julien

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  • Études biopharmaceutiques et formulation de chloramphénicol et de thiamphénicol pour le traitement ciblé des infections pulmonaires par voie inhalée    - Nurbaeti Siti Nani  -  13 décembre 2017

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    L'émergence rapide de bactéries résistantes et l’absence de nouveaux traitements efficaces ont conduit à réutiliser d’anciens antibiotiques. Le chloramphenicol (CHL) et le thiamphenicol (THA) ont ainsi été proposés pour traiter les infections respiratoires multirésistantes. Leur administration directe dans les poumons sous forme d’aérosols thérapeutiques devrait augmenter leur efficacité et minimiser l’exposition systémique responsable d’effets secondaires, en particulier lors de traitements prolongés. Ce travail de thèse a eu pour objectifs de réaliser des étudies biopharmaceutiques et de développer des formulations d’aérosols pour la voie pulmonaire. La perméabilité membranaire du CHL et du THA a été évaluée sur le modèle d’épithélium bronchique Calu-3 et leur pharmacocinétique a été réalisée chez le rat après administrations intratrachéale et intraveineuse. La perméabilité membranaire in vitro du CHL s’est révélée élevée, et intermédiaire pour le THA. Les deux antibiotiques sont substrats de transporteurs membranaires d’efflux. Les études pharmacocinétiques, cohérents avec les études in vitro, ont montré un impact nul de la voie d’administration dans cas du CHL et modéré dans le cas du THA. Par conséquent, pour prolonger l’exposition pulmonaire à ces antibiotiques, des formulations à libération prolongées basées sur des nanoparticules ont été incluses dans des poudres sèches de microsphères pour inhalation. Ces poudres se caractérisent par une teneur optimale, des propriétés aérodynamiques satisfaisantes et un profil de libération prolongée, et sont donc prometteuses pour l’administration pulmonaire de CHL ou de THA sous la forme d’aérosols.

  • Évaluation biopharmaceutique des antibiotiques pour le traitement des infections pulmonaires    - Gontijo Aline Vidal Lacerda  -  22 octobre 2012

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    Dans ce travail de thèse, l'efficacité de la voie intrapulmonaire et les paramètres biopharmaceutiques influençant la diffusion pulmonaire après nébulisation d'antibiotiques ont été évalués. La présence et l'impact de certaines pompes d'efflux dans un modèle in vitro de cellules primaires épithéliales pulmonaires de rat ont été testés. Trois fluoroquinolones et la colistine ont été utilisées comme molécules de référence. La combinaison des molécules testées a permis d'obtenir une vue d'ensemble des caractéristiques de diffusion intrapulmonaire des antibiotiques. L'étude in vivo avec les fluoroquinolones a démontré que les concentrations pulmonaires de ces molécules sont plus importantes que dans le plasma, probablement dû à la présence des transporteurs comme la glycoprotéine-P. La présence de ces transporteurs a été confirmée dans le modèle de cellules pulmonaires de rats. L'étude in vivo avec la colistine a montré qu'une lente diffusion pourrait conférer un avantage à la nébulisation par rapport à l'administration intraveineuse. En conclusion, l'administration par nébulisation des molécules, qui traversent les tissus lentement (colistine), pourrait être avantageuse, alors que pour d'autres, qui traversent vite la barrière (fluoroquinolones), la voie nébulisée pourrait ne pas présenter des avantages par rapport à la voie intraveineuse. De plus, les résultats ont démontré qu'une faible perméabilité à travers le poumon (colistine) pourrait donner un avantage à la nébulisation des antibiotiques, tandis qu'une affinité pour des transporteurs (fluoroquinolones) semble présenter un intérêt aussi bien dans le cadre d'une nébulisation que d'une administration intraveineuse.

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