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Nurbaeti Siti Nani

Études biopharmaceutiques et formulation de chloramphénicol et de thiamphénicol pour le traitement ciblé des infections pulmonaires par voie inhalée

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Index

École doctorale :

  • Bio-santé - Biologie-santé

UFR ou institut :

  • UFR de médecine et de pharmacie

Secteur de recherche :

  • Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique

Section CNU :

  • Sciences physico-chimiques et ingénierie appliquée à la santé (mono-appartenants)

Résumé

  • Français
  • English
 

Français

Études biopharmaceutiques et formulation de chloramphénicol et de thiamphénicol pour le traitement ciblé des infections pulmonaires par voie inhalée

L'émergence rapide de bactéries résistantes et l’absence de nouveaux traitements efficaces ont conduit à réutiliser d’anciens antibiotiques. Le chloramphenicol (CHL) et le thiamphenicol (THA) ont ainsi été proposés pour traiter les infections respiratoires multirésistantes. Leur administration directe dans les poumons sous forme d’aérosols thérapeutiques devrait augmenter leur efficacité et minimiser l’exposition systémique responsable d’effets secondaires, en particulier lors de traitements prolongés. Ce travail de thèse a eu pour objectifs de réaliser des étudies biopharmaceutiques et de développer des formulations d’aérosols pour la voie pulmonaire. La perméabilité membranaire du CHL et du THA a été évaluée sur le modèle d’épithélium bronchique Calu-3 et leur pharmacocinétique a été réalisée chez le rat après administrations intratrachéale et intraveineuse. La perméabilité membranaire in vitro du CHL s’est révélée élevée, et intermédiaire pour le THA. Les deux antibiotiques sont substrats de transporteurs membranaires d’efflux. Les études pharmacocinétiques, cohérents avec les études in vitro, ont montré un impact nul de la voie d’administration dans cas du CHL et modéré dans le cas du THA. Par conséquent, pour prolonger l’exposition pulmonaire à ces antibiotiques, des formulations à libération prolongées basées sur des nanoparticules ont été incluses dans des poudres sèches de microsphères pour inhalation. Ces poudres se caractérisent par une teneur optimale, des propriétés aérodynamiques satisfaisantes et un profil de libération prolongée, et sont donc prometteuses pour l’administration pulmonaire de CHL ou de THA sous la forme d’aérosols.

Mots-clés libres : Infection pulmonaire, antimicrobien, formulation d'aérosols, perméabilité membranaire aux médicaments, chloramphénicol, thiamphénicol.

    Rameau (langage normalisé) :
  • Aérosolthérapie
  • Agents anti-infectieux
  • Chloramphénicol

English

Biopharmaceutical studies and formulation of chloramphenicol and thiamphenicol for the treatment of pulmonary infections by inhalation route

The rapid emergence of resistant bacteria and the lack of new efficient treatments lead to re-use old forgotten, but still effective, antimicrobials. In particular, chloramphenicol (CHL) and thiamphenicol (THA) have been proposed to treat multidrug-resistant pulmonary bacterial infections. Their direct administration into the lungs as therapeutic aerosols should increase their efficiency and minimize whole body exposure responsible for adverse effects, particularly in the case of prolonged treatments. The purpose of these PhD. works was to perform biopharmaceutical studies and to develop an effective aerosol formulation for lung delivery. The membrane permeability of CHL and THA was evaluated in vitro in the Calu-3 bronchial epithelial cell model and pharmacokinetic (PK) studies were carried out in rats after intratracheal and intravenous administration. In vitro membrane permeability of CHL was high, but intermediate for THA. Both compounds were shown to be substrates of membrane efflux transporters. In agreement with these findings, the PK studies showed that the administration route had no impact in the case of CHL and a moderate one in the case of THA. Therefore, in order to prolong lung exposure to CHL and THA, nanoparticle-based formulations with sustained release properties were formulated using the palmitate ester prodrugs of CHL and THA. To ease administration, nanoparticles were included in microsphere-based dry powder for inhalation. These powders showed an optimal content, satisfactory aerodynamic properties and sustained drug release, which make them promising formulations for lung delivery of CHL and THA as aerosols.

Keywords : Pulmonary infection, antimicrobial, aerosol formulation, drug permeability, chloramphenicol, thiamphenicol.

Notice

Diplôme :
Doctorat d'Université
Établissement de soutenance :
Université de Poitiers
UFR, institut ou école :
UFR de médecine et de pharmacie
Laboratoire :
Laboratoire pharmacologie des anti-infectieux (Poitiers)
Domaine de recherche :
Pharmacie
Directeur(s) de thèse :
Jean-Christophe Olivier, Julien Brillault
Date de soutenance :
13 décembre 2017
Président du jury :
Sandrine Marchand
Rapporteurs :
Frédéric Lagarce, Emilie Munnier
Membres du jury :
Jean-Christophe Olivier, Julien Brillault, Thamrin Usman

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