UPThèses

La mucoviscidose résulte de la mutation du gène codant pour la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) induisant un défaut de sécrétion des ions chlorure à la membrane apicale des épithéliums respiratoires, digestifs et reproducteurs. L'objectif de ce travail était de caractériser des molécules capables de restaurer une sécrétion chlorure dans des modèles mucoviscidosiques in vitro, ex vivo et in vivo. Dans un premier temps, nous avons identifié deux composés de la famille des adduits méthylglyoxalalpha-aminoazahétérocycle (ie le GPact-11a et le GPact-26a) comme activateurs non-toxiques et hydrosolubles des CFTR sauvages et F508del. Dans une seconde partie de l'étude, nous avons identifié un nouvel activateur des canaux TRPC6 : le guanabenz. Nous avons mis en évidence que le guanabenz induit l'activation des canaux chlorures calcium-dépendant (CaCC) via une entrée de calcium extracellulaire par le canal TRPC6. La restauration de la sécrétion chlorure grâce à l'activation du F508del-CFTR ou du CaCC représente une approche pharmacologique efficace et mesurable pour le traitement de la mucoviscidose. De plus, l'identification d'une nouvelle voie d'activation du CaCC via TRPC6 représente une avancée scientifique pouvant se répercuter sur d'autres pathologies.