Bertrand Johanna
Approches pharmacologiques de CFTR et de CaCC dans la mucoviscidose
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Résumé
Français
Approches pharmacologiques de CFTR et de CaCC dans la mucoviscidose
La mucoviscidose résulte de la mutation du gène codant pour la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) induisant un défaut de sécrétion des ions chlorure à la membrane apicale des épithéliums respiratoires, digestifs et reproducteurs. L'objectif de ce travail était de caractériser des molécules capables de restaurer une sécrétion chlorure dans des modèles mucoviscidosiques in vitro, ex vivo et in vivo. Dans un premier temps, nous avons identifié deux composés de la famille des adduits méthylglyoxalalpha-aminoazahétérocycle (ie le GPact-11a et le GPact-26a) comme activateurs non-toxiques et hydrosolubles des CFTR sauvages et F508del. Dans une seconde partie de l'étude, nous avons identifié un nouvel activateur des canaux TRPC6 : le guanabenz. Nous avons mis en évidence que le guanabenz induit l'activation des canaux chlorures calcium-dépendant (CaCC) via une entrée de calcium extracellulaire par le canal TRPC6. La restauration de la sécrétion chlorure grâce à l'activation du F508del-CFTR ou du CaCC représente une approche pharmacologique efficace et mesurable pour le traitement de la mucoviscidose. De plus, l'identification d'une nouvelle voie d'activation du CaCC via TRPC6 représente une avancée scientifique pouvant se répercuter sur d'autres pathologies.
Mots-clés libres : Mucoviscidose, Pharmacologie, Souris transgéniques, Canaux à chlorure.
- Mucoviscidose
- Pharmacologie
- Souris transgéniques
- Canaux à chlorure
English
Pharmacological approaches of CFTR and CaCC in cystic fibrosis
Cystic Fibrosis (CF) is a genetic disorder characterized by mutations on the CFTR (Cystic Fibrosis Tran membrane conductance Regulator) protein resulting in a failure of CFTR dependent chloride conductance in epithelial cells. The aim of this work was focused on identifying compounds able to restore chloride secretion in Cystic Fibrosis model using in vitro, ex vivo and in vivo techniques. Firstly, we identified two methylglyoxal-alpha-aminoazaheterocycle adducts (GPact-11a and GPact-26a) as new water-soluble and non-toxic wt- and F508del-CFTR activators. In a second part of this study, we identified guanabenz as a new TRPC6 channel activator. We demonstrated that guanabenz activates CaCC by an entry of extracellular calcium through TRPC6 channel. Restoration of chloride secretion by the activation of F508del-CFTR or CaCC represents an effective and measurable pharmacological approach for Cystic Fibrosis treatments. Furthermore, identification of TRPC6 as a new target to activate CACC represents a scientific breakthrough with several therapeutic applications.
Keywords : Pharmacology, Cystic Fibrosis, Transgenic mice, Chloride channels.
Notice
- Diplôme :
- Doctorat d'Université
- Établissement de soutenance :
- Université de Poitiers
- UFR, institut ou école :
- UFR des sciences fondamentales et appliquées (SFA)
- Laboratoire :
- I.P.B.C. - Institut de Physiologie et biologie cellulaires
- Domaine de recherche :
- Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
- Directeur(s) de thèse :
- Frédéric Becq, Caroline Norez
- Date de soutenance :
- 19 novembre 2010
- Président du jury :
- Jean-Francois Faivre
- Rapporteurs :
- Teresinha Leal, Valerie Chappe
- Membres du jury :
- Frédéric Becq, Caroline Norez, Alexandre Bouron
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