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2021

Les thèses soutenues en 2021

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  • Priming immunitaire chez Armadillidium Vulgare : approches phénoménologique, mécanistique et évolutive    - Prigot-Maurice Cybèle  -  17 décembre 2021

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    Le système immunitaire a longtemps été dichotomisé en immunité innée et immunité adaptative. Présente chez tous les êtres vivants, l’immunité innée repose sur des réponses immunitaires non anticipatoires et non spécifiques au pathogène rencontré. L’immunité adaptative, restreinte aux Vertébrés à mâchoire, permet aux individus de se souvenir d’une précédente rencontre avec un pathogène afin de lutter plus efficacement lors d’une seconde exposition : c’est la mémoire immunitaire. Alors que les Invertébrés ne disposent que d’une immunité innée, ils peuvent eux aussi être protégés face à une seconde infection par le même – ou différents – pathogènes. Ce phénomène, appelé « priming immunitaire », montre que l’immunité innée peut être adaptative. Bien qu’il ait été largement observé, le priming immunitaire demeure mal compris. Durant cette thèse, j’ai étudié le priming immunitaire chez le cloporte commun A. vulgare, une espèce d’isopode terrestre présentant toutes les caractéristiques favorables à l’émergence d’un tel phénomène. Grâce à des approches phénoménologique (analyse de survie), mécanistique (réponse immunitaire cellulaire) et évolutive (coût reproductif), nous avons démontré que A. vulgare exprime un priming immunitaire contre S. enterica. Le mécanisme sous-jacent est probablement une réponse immunitaire soutenue, en partie liée à des modifications cellulaires. Bien que nous n’ayons pas observé de priming immunitaire contre d’autres pathogènes (P. agglomerans, E. coli, R. planticola, L. ivanovii ou encore un virus iridescent), nous avons démontré que l’âge, le genre et Wolbachia affectent le priming immunitaire contre S. enterica. Ces travaux contribuent à la compréhension du priming immunitaire et apportent des pistes de réflexions plus vastes sur l’influence des symbiotes protecteurs sur le priming immunitaire des Invertébrés.

  • Linear systems on irreducible holomorphic symplectic manifolds    - Novario Simone  -  17 décembre 2021

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    Dans cette thèse, nous étudions certains systèmes linéaires complets associés aux diviseurs des schémas de Hilbert de 2 points sur de des surfaces K3 projectives complexes avec groupe de Picard de rang 1, et les fonctions rationnelles induites. Ces variétés sont appelées carrés de Hilbert sur des surfaces K3 génériques, et sont un exemple de variété symplectique holomorphe irréductible (variété IHS). Dans la première partie de la thèse, en utilisant la théorie des réseaux, les opérateurs de Nakajima et le modèle de Lehn–Sorger, nous donnons une base pour le sous-espace vectoriel de l’anneau de cohomologie singulière à coefficients rationnels engendré par les classes de Hodge rationnels de type (2, 2) sur le carré de Hilbert de toute surface K3 projective. Nous exploitons ensuite un théorème de Qin et Wang ainsi qu’un résultat de Ellingsrud, Göttsche et Lehn pour obtenir une base du réseau des classes de Hodge intégraux de type (2, 2) sur le carré de Hilbert d’une surface K3 projective quelconque. Dans la deuxième partie de la thèse, nous étudions le problème suivant : si X est le carré de Hilbert d’une surface K3 générique tel que X admet un diviseur ample D avec qX(D) = 2, où qX est la forme quadratique de Beauville– Bogomolov–Fujiki, on veut décrire géométriquement la fonction rationnelle induite par le système linéaire complet |D|. Le résultat principal de la thèse montre qu’une telle X, sauf dans le cas du carré de Hilbert d’une surface quartique générique de P3, est une double sextique EPW, c’est-à-dire le revêtement double d’une sextique EPW, une hypersurface normale de P5, ramifié sur son lieu singulier. En plus la fonction rationnelle induite par |D| est exactement ce revêtement double. Les outils principaux pour obtenir ce résultat sont la description des classes de Hodge intégraux de type (2, 2) de la première partie de la thèse et l’existence d’une involution anti-symplectique sur de telles variétés par un théorème de Boissière, Cattaneo, Nieper-Wißkirchen et Sarti.

  • Étude de l'impact des cytokines de type 2, du phénotype des lymphocytes T circulants et de la colonisation par Staphylococcus aureus dans la dermatite atopique    - Humeau Mélanie  -  16 décembre 2021

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    La dermatite atopique (DA) aussi appelée eczéma est une dermatose inflammatoire chronique se manifestant par un prurit intense et une sécheresse cutanée. La DA est multifactorielle et est caractérisée par une perturbation de la fonction barrière, une dérégulation de la réponse inflammatoire avec une réponse de type 2 dominante, impliquant des cytokines particulières telles que l’interleukine (IL)-25, l’IL-33 et le Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP), un infiltrat lymphocytaire T cutané, ainsi qu’une dysbiose caractérisée par une colonisation par Staphylococcus aureus et S. epidermidis des lésions cutanées. Toutefois, le lien de cause à effets entre ces différents facteurs nécessite d’être mieux évalué afin d’améliorer la compréhension de la physiopathologie de la DA. Ce travail de thèse a pour but d’étudier : (i) les effets de cytokines de type 2, l’IL-25, l’IL-33 et le TSLP, dans la réponse kératinocytaire, (ii) l’impact de la colonisation par S. aureus dans la réponse inflammatoire des lésions cutanées et (iii) le phénotype des lymphocytes T (LT) circulants de patients atteints de DA. Par des analyses transcriptionnelles sur des cultures primaires de kératinocytes humains, nous montrons que la modulation de l’expression de la cytokine pro-inflammatoire IL-36γ par l’IL-25, l’IL-33 et TSLP est dépendante de l’état de différenciation du kératinocyte. De plus, l’IL-33 est impliquée dans l’induction de l’expression du peptide antimicrobien hBD-2 par le kératinocyte. D’autre part, l’étude transcriptionnelle de peaux non lésionnelles et lésionnelles de DA permet de constater une augmentation de la colonisation par S. aureus et S. epidermidis dans les peaux lésionnelles. La quantification des facteurs de virulence produits par S. aureus montre une augmentation de l’expression des toxines phénol soluble modulines (PSM) α et PSMγ, suggérant l’implication de ces toxines, connues pour favoriser la réponse pro-inflammatoire des kératinocytes, dans la DA. Nos données mettent en évidence que les peaux lésionnelles colonisées par S. aureus sont associées à une inhibition de l’expression de gènes codant des protéines impliquées dans la différenciation épidermique (filaggrine, loricrine et GATA3), et dans la régulation de la réponse inflammatoire, par l’inhibition de l’IL-34, une cytokine immunomodulatrice. De plus, une augmentation de l’expression de l’IL-33 et de peptides antimicrobiens (hBD-2, S100A8, S100A12 et LL-37) est observée dans les peaux colonisées de DA en comparaison aux peaux non colonisées. Ces données montrent un lien entre la colonisation par S. aureus dans la perturbation de la barrière cutanée et la promotion d’une réponse pro-inflammatoire et d’une induction des peptides antimicrobiens dans la peau lésionnelle qui semble inefficace pour lutter contre la colonisation par S. aureus. Enfin, l’étude du phénotype des LT circulants de patients atteints de DA sévère ou colonisés par S. aureus présentent une augmentation de la fréquence des marqueurs d’activation ICOS et HLA-DR uniquement dans les populations CD4 et CD8 CCR4+. Le récepteur CCR4 est un marqueur d’homing retrouvé majoritairement exprimé par les LT dans la peau, suggérant un rôle spécifique des LT CCR4+ dans la DA. De plus, nous mettons en évidence une augmentation des LT helper 2 (LTh2) corrélée à une diminution de la fréquence des LTh1 et des LT régulateurs exprimant FOXP3+ en comparaison aux donneurs sains. L’ensemble de ce travail renforce le lien entre la colonisation par S. aureus, la perturbation de la fonction barrière et la dérégulation de la réponse inflammatoire chez les patients atteints de DA.

  • Implication des interactions Quorum Sensing dépendantes dans la mise en place et la prévalence des co-infections et la virulence de B. afzelii et B. garinii, agents responsables de la Borréliose de Lyme en Europe    - Alafaci Aurélien  -  16 décembre 2021

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    La Borréliose de Lyme est la maladie vectorielle la plus importante dans l’hémisphère nord en termes de prévalence. Elle est causée par des bactéries du genre Borreliella qui sont transmises à l’Homme par l’intermédiaire de morsures de tiques. En Europe, B. afzelii et B. garinii sont deux espèces majeures qui sont fréquemment co-détectées au sein d’une tique, soulevant l’hypothèse de l’existence d’un système leur permettant d’établir des co-infections. Le Quorum Sensing est un système de communication bactérien qui joue un rôle crucial dans le cycle de vie et la virulence des bactéries. Le Quorum Sensing induit par l’autoinducteur-2 (AI-2) permet une communication à la fois intra et inter-espèces. L’un des objectifs de cette thèse a été d’investiguer la présence, la fonctionnalité et le rôle de ce type de communication chez B. afzelii et B. garinii. Les résultats ont montré que ces deux espèces possèdent un système de communication AI-2 dépendant fonctionnel. Le développement d’outils visant à bloquer cette communication a été initié et permettra d’étudier de manière plus précise le rôle du Quorum Sensing dans la virulence des Borreliella ainsi que dans l’établissement de co-infections. En parallèle, la présence de tiques infectées par des Borreliella en Poitou-Charentes a été étudiée pour la première fois. Pour cela, le microbiote bactérien interne de tiques Ixodes ricinus a été étudié par séquençage haut-débit d’amplicons du gène codant l’ARNr 16s. Cette méthode présente l’avantage de permettre la caractérisation du microbiote bactérien dans son ensemble, à la fois les pathogènes mais également les autres genres bactériens. Un microbiote conservé/partagé des tiques analysées a été défini et la présence de séquences assignées à Borreliella spp. a été mise en évidence. Au sein de plusieurs tiques, différentes espèces de Borreliella spp. ont été détectées, indiquant de possibles co-infections.

  • Méthodologies pour l'obtention de la cinématique des membres inférieurs à l'aide de centrales inertielles    - Pacher Léonie  -  15 décembre 2021

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    L’analyse du mouvement humain est un paramètre clé pour comprendre les différentes problématiques de la locomotion humaine. Qui plus est, il est nécessaire que ces analyses soient effectuées au plus proche de la locomotion réelle. L’essor de la miniaturisation des capteurs et des technologies sans fil a permis d’offrir la possibilité d’utiliser les centrales inertielles sur le terrain. Mais différentes problématiques existent encore pour obtenir la cinématique des membres inférieurs avec les centrales inertielles. La première étude de ce manuscrit aborde une comparaison des différents calibrages centrale-à-segment pour définir le passage entre l’orientation de la centrale inertielle et le segment sous-jacent. Nous avons mis en avant une méthode qui valide ces critères au mieux et ne demande que deux postures et un dispositif simple. Mais la cinématique obtenue reste entachée d’erreurs qui pourraient être dues à la présence d’artefacts de tissu mou. C’est pourquoi dans une seconde partie nous étudions la possibilité de diminuer ces effets par l’intermédiaire de l’optimisation multisegmentaire. Ainsi nous avons pu mettre en avant la nécessité de bien paramétrer le modèle derrière l’optimisation sans pour autant présenter un apport significatif. Enfin, en dernière partie, nous proposons d’appliquer la méthodologie de traitement de la cinématique articulaire sur une population pathologique, en collaboration avec le laboratoire de cinésiologie Willy Taillard des HUG et de l’Université de Genève. En conclusion cette thèse propose un processus méthodologique et des recommandations pour développer des analyses de la cinématique en milieu écologique avec des centrales inertielles.

  • Nutritive value of forage grasses: evolution during morphogenesis and genetic bases on perennial ryegrass    - Colas Vincent  -  15 décembre 2021

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    Le ray-grass anglais (Lolium perenne L.) est une espèce fourragère importante pour l’alimentation des ruminants. Les sélectionneurs ont pour objectif d'améliorer la qualité du fourrage, son rendement, sa résistance à la sécheresse et aux maladies. La qualité et le rendement dépendent de facteurs génétiques et environnementaux et sont étroitement liés à la morphogenèse de la plante et à la date de récolte ce qui rend difficile le classement des génotypes selon leur qualité. La partie de la plante récoltée est composées de feuilles et de tiges au stade reproducteur. L’objectif de la thèse était de mieux comprendre les sources de variation de la qualité du fourrage au cours du développement de la plante. Premièrement, nous avons étudié la diversité génétique et saisonnière pour des caractères liés à la qualité. Nous avons utilisé une collection de 592 génotypes de ray-grass anglais phénotypés pour la digestibilité de la matière organique (OMD), la digestibilité des parois cellulaires (NDFD) et les composants de cette paroi cellulaire (cellulose, hémicellulose et lignine) sur 2 années au printemps à la date d'épiaison et en automne. Une forte interaction génotype x saison a été observée pour l'OMD et la NDFD, indiquant des différences dans le contrôle génétique de ces traits entre saisons. La variation d’OMD est expliquée à la fois par la teneur en paroi cellulaire (NDF) et par sa qualité. La variation de la NDFD au printemps s'explique principalement par la teneur en hémicellulose. Une augmentation de 1% de la teneur en hémicellulose dans la paroi cellulaire (HC.NDF) a entraîné une augmentation de 0,81% de la NDFD. En automne, la variation de la qualité s'explique principalement par la teneur en lignine dans la paroi cellulaire (ADL.NDF). Une diminution de 0,1 % de l'ADL.NDF a entraîné une augmentation de 0,41 % de la NDFD. Pris par saison, les différentes variables ont montré une forte héritabilité et certaines ont présenté une variation génétique plus élevée en automne qu'au printemps. Dans une étude d’association basée sur 503 gènes candidats, nous avons identifié des QTLs expliquant de 29% à 52% de la variance phénotypique des variables OMD et NDFD. Chaque marqueur expliquait de 1 à 7% de la variance. Aucun QTL identique n'a été identifié entre les saisons, mais au sein d'une même saison, certains QTLs étaient communs entre les traits de digestibilité et les traits de composition de la paroi cellulaire, confirmant l'importance de la concentration en hémicellulose pour la digestibilité au printemps et la concentration en lignine dans le NDF pour la digestibilité en automne. Dans un second temps, nous avons décrit la cinétique de croissance et de qualité de quatre génotypes contrastés pour la date d'épiaison et la qualité pendant deux saisons différentes (printemps et automne). Nous avons observé que le principal facteur expliquant la diminution de la qualité des feuilles avec la maturité était la sénescence des feuilles. Ce facteur exclut, la qualité des feuilles vertes diminue avec l'augmentation de la longueur des feuilles et de la proportion de gaines. La qualité des tiges était inférieure à celle des feuilles et diminuait fortement avec la maturité. La qualité de la tige et la vitesse à laquelle elle décroissait avec la maturité différait entre les génotypes, ce qui permet une sélection potentielle pour les génotypes ayant une meilleure qualité des tiges matures. Au printemps, le choix des génotypes à sélectionner diffère selon les objectifs de production de biomasse et de qualité. En automne, les plantes devraient être récoltées immédiatement après que la biomasse ait atteint un maximum afin d'obtenir la meilleure qualité. Finalement, nous suggérons d'introduire la qualité de la tige dans l'évaluation du fourrage au cours du processus de sélection et d'effectuer des mesures de la qualité au printemps et à l’automne.

  • Étude de réactions de substitutions électrophiles aromatiques en conditions superacides : impact sur la régiosélectivité    - Bourbon Paul  -  15 décembre 2021

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    Les réactions de type Friedel-Crafts sont parmi les plus anciennes et les plus connues en chimie organique. Néanmoins, leurs applications en synthèse sont fortement limitées de par leur faible régiosélectivité et leur champ d’application restreint. Dans le cadre de cette thèse, l’exploitation des propriétés uniques du milieu superacide afin d’effectuer des réactions de substitution électrophiles aromatiques sur des positions non classiques a été étudiée. La première partie porte sur une présentation des propriétés des superacides, leurs spécificités, ainsi que les travaux effectués au laboratoire sur la fonctionnalisation d’arènes par substitution électrophile aromatique. La deuxième partie de cette thèse est consacrée au développement d’une réaction de sulfonylation aromatique en milieu superacide. Cette réaction a notamment été appliquée à des dérivés d’anilines et d’indoles, permettant d’accéder à des diarylsulfones polyfonctionnalisées. Cette méthode a également permis la fonctionnalisation tardive de molécules bioactives. Enfin, la dernière partie de ce manuscrit est dédiée à l’étude de l’isomérisation de produits issus de réactions d’alkylation de Friedel-Crafts. Cette isomérisation a ensuite pu être exploitée pour le développement d’une réaction de méthylation meta sélective de composés aromatiques électroenrichis. Cette méthode a notamment permis l’introduction de groupements méthyles enrichis en deutérium ou en carbone-13 sur des molécules élaborées.

  • Influence of particles organization and dual porosity on the diffusion of water and solutes in clayey porous media    - Asaad Ali  -  15 décembre 2021

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    Les roches compactées riches en minéraux argileux sont souvent caractérisées par une conductivité hydraulique très faible et la présence de tout petits pores (nanopores). Ces caractéristiques les rendent idéales pour confiner notamment des déchets chimiques et radiologiques. Dans ces contextes de barrières ouvragées, il est important de comprendre/prédire les processus de diffusion dans ces systèmes car il s'agit du principal mécanisme de transport de l'eau/solutés vers les milieux environnants. Dans ces systèmes, les particules d'argile sont les principaux acteurs contrôlant (i) les mécanismes d'adsorption-désorption de l'eau et des ions en raison de leur taille souvent inférieure au micromètre, de leur grande surface spécifique et de leur réactivité élevée pour les processus d'échange d'ions, (ii) l'anisotropie spatiale de la diffusion des solutés dans les milieux poreux en raison de leur morphologie en plaquettes, qui conduit à une orientation préférentielle lorsqu'elles sont compactées et, (iii) la perméabilité de ces formations, en raison de leurs différents types de porosité (interfoliaire vs. interparticulaire) qui peuvent être totalement ou partiellement accessibles ou inaccessibles pour les ions et l'eau. Dans ce contexte, cette thèse étudie l'influence de (i) l'orientation préférentielle des particules d'argile, (ii) la présence de différents types de porosités accessibles à l'eau et aux ions (interfoliaire vs interparticulaire), et (iii) la présence d'une charge structurale négative de certaines particules d'argileuses, sur la diffusion d'eau/solutés dans des milieux argileux poreux compactés. La première partie de ce manuscrit reporte des résultats sur les propriétés minéralogiques et morphologiques d'échantillons d'illite du Puy (IDP) provenant de trois sources différentes. L'IDP est un matériau naturel utilisé après purification et saturation en Na dans plusieurs expériences présentées dans la littérature consacrées à la sorption/diffusion de cations/traceurs d'eau. Cependant, les propriétés de ce matériau (purifié ou non) reportées dans ces études sont assez variables. Pour cette raison, cette partie met en évidence les différences entre les différents matériaux IDP. Elle fournit également des données de référence grâce à des analyses détaillées du matériau; celui-ci étant également utilisé dans le projet EURAD (European Joint Programme on Radioactive Waste Management). La deuxième partie est consacrée aux résultats de la diffusion d’un traceur de l’eau (HDO) et d’ions (Na+ et Cl-) à travers des milieux poreux compactés constitués de particules de vermiculite Na, de Na-IDP et de Na-kaolinite sous différents gradients de salinité en utilisant un setup de through diffusion (TD). Ces minéraux argileux ont été soigneusement choisis pour construire des milieux poreux caractérisés par une simple porosité (i.e., interparticulaire ; IDP, kaolinite) ou une double-porosité (i.e., interfoliaire et interparticulaire ; vermiculite) et dans des conditions de saturation en eau. Un protocole développé dans ce travail nous a permis de fabriquer des milieux poreux caractérisés par des degrés variables d'anisotropie dans l'orientation préférentielle des particules tout en ayant une porosité interparticulaire similaire, et présentant une porosité interfoliaire accessible ou non à l'eau et aux ions. Cette approche a permis d'obtenir des informations quantitatives sur l'influence (i) de l'orientation préférentielle des particules et (ii) de la présence d'une porosité interfoliaire accessible (pour HDO), sur la diffusion de ces traceurs au sein des milieux poreux constitués de ces minéraux. Dans cette partie, toutes les données expérimentales obtenus pour HDO par TD ont été comparées à celles simulées par dynamique brownienne (BD) réalisée avec des milieux poreux virtuels représentatifs des échantillons expérimentaux utilisés afin d'évaluer la capacité de prédiction de cet outil (simulation en BD).

  • High-fidelity simulation of conjugate heat transfer between a turbulent flow and a duct geometry    - Vicente Cruz Rodrigo  -  10 décembre 2021

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    Cette étude est consacrée au développement d’une nouvelle technique numérique pour la simulation du transfert thermique conjugué avec une application pour la reproduction de l’écoulement turbulent dans une conduite. La méthode est construite progressivement pour atteindre la haute-fidélité souhaitée. Tous les développements numériques et simulations sont effectués sur la base du code libre et massivement parallèle Incompact3d/Xcompact3d. Dans une première phase, le potentiel de la stratégie numérique choisie est étendu puis évalué par simulation directe et implicite à grande échelle pour mieux cerner la façon de combiner avantageusement ses caractéristiques. Parmi ces dernières, on peut mentionner la méthode des frontières immergées basée sur des interpolations polynomiales de Lagrange, la technique originale de filtrage visqueux et la modélisation implicite de turbulence pariétale par utilisation d’une dissipation numérique d’ordre élevé comme ersatz de la contribution sous-maille. La deuxième partie est consacrée à l’introduction d’une stratégie originale pour la simulation du transfert thermique turbulent pariétal. Dans ce but, la méthode des frontières immergées est adaptée pour permettre l’imposition de conditions aux limites thermiques spécifiques. L’approche est validée par simulation numérique directe du transfert de chaleur en turbulence de conduite avec des conditions aux limites de type Isoflux ou mixte. Une attention particulière est accordée au cas Isoflux qui nécessite des développements pour permettre l’imposition d’une condition aux limites de type Neumann. Cette stratégie est ensuite mise à profit pour mettre au point une méthode polyvalente qui permet la reproduction d’un phénomène de transfert thermique conjugué entre un fluide turbulent et le corps de la conduite qui le contient. Il est démontré que cette technique de couplage est capable de fournir une description précise de l’interaction thermique entre les milieux fluide et solide, ce qui peut être utile, par exemple, pour améliorer la modélisation RANS/LES dans les applications industrielles pour lesquelles les contraintes thermiques fluctuantes sont une préoccupation. La conduite cylindrique considérée ici,sans lien avec la nature Cartésienne du maillage, peut être vue comme un prototype de géométrie complexe, ceci ouvrant la voie à la réalisation de simulations haute-fidélité en géométrie réaliste telle que celle d’un Té de mélange avec plus largement des applications dans le cadre des centrales nucléaires ou solaires.

  • Étude du passage des xénobiotiques dans le lait d'animaux de production par une approche Pharmacocinétique Basée sur la Physiologie (PBPK)    - Tardiveau Jennifer  -  10 décembre 2021

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    La lactation permet l’apport de nutriments et de cellules immunitaires essentielles au nouveau-né. Elle entraîne également le passage de xénobiotiques, tels que des médicaments ou des polluants de l’environnement, dans le lait. Bien que le passage des xénobiotiques dans le lait soit connu, aussi bien en médecine humaine (monitoring des femmes allaitantes) qu’en médecine vétérinaire (étude des résidus et du temps d’attente), ce phénomène complexe est peu étudié. Les travaux de la thèse se sont focalisés sur une étude cinétique comparative d’antibiotiques dans le lait de trois espèces animales de production (vache, chèvre, brebis). Quatre antibiotiques (spiramycine, oxytétracycline, marbofloxacine et amoxicilline) ont été sélectionnés en raison de leurs caractéristiques physico-chimiques et propriétés pharmacocinétiques distinctes, représentant ainsi un panel de différents profils cinétiques dans le lait. L’objectif de la thèse était d’étudier le passage de ces différentes molécules dans le lait de trois espèces animales. Pour répondre à cet objectif, la thèse s’est déroulée en trois grandes étapes : (i) La génération de nouvelles données expérimentales. Pour cela, chaque antibiotique a été administré par voie intramusculaire aux trois espèces et des prélèvements sanguins et laitiers individuels ont été réalisés pendant plusieurs jours suivant l’administration. (ii) Le développement et la validation de méthodes analytiques spécifiques à chaque antibiotique et chaque matrice (plasma et lait), suivi du dosage des prélèvements. L’utilisation de l’approche globale, basée sur le profil d’exactitude, a été illustrée en prenant l’exemple de la spiramycine. Grâce à cette approche, une seule et unique méthode de dosage a été développée pour le dosage de la spiramycine et de son métabolite actif dans le lait des vaches, chèvres et brebis, permettant ainsi de simplifier et d’accélérer les dosages en routine dans les trois laits. (iii) Le développement d’un modèle pharmacocinétique basé sur la physiologie (PBPK) générique pour décrire le passage de molécules dans le lait d’animaux de production. Une revue approfondie de la littérature a permis de regrouper les connaissances sur la physiologie des trois espèces animales, la sécrétion et la composition du lait ainsi que sur les données physico-chimiques et pharmacocinétiques des quatre molécules, nécessaires pour la construction du modèle. Des expérimentations in vitro sur la diffusion des molécules à travers une membrane physiologique ont été réalisées en collaboration avec l’Université d’Utrecht afin de renseigner les paramètres de perméabilité membranaire. Enfin, le modèle PBPK a été appliqué à la cinétique de l’oxytétracycline dans le lait de vache et de chèvre et a permis d’explorer la distribution de l’antibiotique dans la glande mammaire et le lait, son état d’ionisation ainsi que sa fixation aux composants du tissu et du lait et sa répartition entre la matière grasse et la phase aqueuse du lait. Des analyses non compartimentales ont été réalisées sur les trois autres antibiotiques, permettant de comparer leur excrétion dans le lait des trois espèces, en fonction de leur lipophilie, leur ionisation et leurs caractéristiques pharmacocinétiques plasmatiques. Ainsi, au-delà de l’évaluation du passage de ces quatre antibiotiques dans le lait, ce projet a pour ambition, grâce au modèle PBPK générique, d’aider à prédire la pharmacocinétique des xénobiotiques dans le lait des animaux, voire même des femmes allaitantes.

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