UPThèses

La lutte contre le tabagisme est un enjeu majeur de santé publique et s’articule autour de politiques de lutte anti-tabac ainsi que d’une prise en charge individuelle, allant du conseil minimal aux pharmacothérapies du sevrage tabagique. Cette prise en charge a une efficacité limité sur le long terme avec un fort taux de rechute et il persiste de fortes disparités quant au succès d’un sevrage selon la présence de comorbidités et la tolérance des symptômes liés au sevrage tabagique. L’enjeu actuel de la recherche est de développer de nouvelles approches thérapeutiques et d’enrichir les connaissances des facteurs de succès ou d’échec du sevrage tabagique afin de développer des approches personnalisées. C’est dans cette démarche que s’inscrit ce travail de thèse qui visait à identifier les leviers sur le plan thérapeutique et cognitif afin d’améliorer la prise en charge des fumeurs. La première partie était une approche thérapeutique du sevrage tabagique. Nous avons réalisé une revue systématique et méta-analyse dont l’objectif était d’identifier des candidats médicaments du sevrage tabagique agissant sur le système adrénergique qui intervient dans le développement d’un affect négatif lié à l’arrêt du tabac. Ce travail a identifié les effets de la clonidine, un alpha-2 agoniste, sur l’abstinence tabagique de 989 fumeurs ainsi que des alpha-1 bloquants prazosine et doxazosine sur la réduction de consommation de 319 patients alcooliques. Nous avons construit ensuite un projet d’essai clinique dont l’objectif est d’évaluer l’efficacité de la doxazosine, dans le sevrage tabagique. Dans un second temps, nous avons souhaité réévaluer les données sur l’efficacité de la cigarette électronique à la nicotine dans l’arrêt et la réduction du tabagisme en ciblant la durée de son effet. Notre méta-analyse montre une efficacité durable, jusqu’à 12 mois de suivi, de la cigarette électronique avec nicotine comparativement à un dispositif sans nicotine et aux substituts nicotiniques dans l’arrêt du tabac. La seconde partie de ce travail était une approche cognitive sur les facteurs de succès et d’échec du sevrage tabagique. Nous nous sommes intéressés au lien entre l’abstinence tabagique et certaines caractéristiques psychopathologiques à un an de suivi post-sevrage des participants à un essai clinique de sevrage tabagique. Deux études ont été réalisées: la première portant sur l’association entre les 5 dimensions de l’impulsivité et le sevrage tabagique et la seconde sur le développement de différentes maladies mentales lors de l’arrêt du tabac. Nos résultats suggèrent que 2 dimensions de l’impulsivité, l'urgence positive et négative, peuvent jouer un rôle dans la réussite du sevrage tabagique et que le développement de symptômes dépressifs et d’une consommation alcoolique lors de l’arrêt sont des facteurs péjoratifs d’abstinence. Dans un second temps, nous présentons les résultats d’une étude dont l’objectif était d’identifier des caractéristiques démographiques, sociales, psychiatriques et addictologiques chez 161 patients bipolaires ou unipolaires, inclus dans une base de données selon leur statut tabagique. Les patients fumeurs rentrent plus précocement dans la maladie psychiatrique et sont majoritairement bipolaires avec une maladie déséquilibrée. Nos recherches ont également identifié que les traitements du sevrage tabagique peuvent induire des insomnies ou parasomnies (rêves vifs, anormaux), facteurs de mauvaise observance. Nous avons réalisé une méta-analyse en réseau sur les troubles du sommeil induits par les traitements usuels du sevrage tabagique. Notre analyse sur 25 011 patients montre un profil plus favorable des substituts nicotiniques pour l'insomnie et du bupropion pour les parasomnies. L’ensemble des résultats de notre travail ont été confrontés aux données de la littérature afin de proposer des approches thérapeutiques nouvelles et ciblées dans le sevrage tabagique.

Le trouble obsessionnel compulsif (TOC) est une pathologie psychiatrique fréquente dont la chronicité et la sévérité constituent un véritable problème de santé publique. Son traitement pharmacologique repose sur une prescription empirique d’antidépresseurs sérotoninergiques dont l’efficacité est incertaine puisque 40 à 60% des patients répondent partiellement à ce traitement et peuvent développer des effets indésirables. Les données de la littérature prospectives sur la spécification neurobiologique, clinique et thérapeutique des patients résistants sont limitées. Ceci nous a amenés à effectuer quatre études cliniques et une méta-analyse. L’objectif était de caractériser cliniquement et génétiquement les patients présentant un TOC résistant et de proposer une prise en charge spécifique et personnalisée à ces patients par différentes techniques de neuro-modulation non invasives. La première étude a consisté à identifier des facteurs cliniques et génétiques prédictifs de la réponse à l’escitalopram après 12 semaines de traitement chez 69 patients souffrant d’un TOC. Nous avons identifié sur le plan clinique un lien entre l’aspect dimensionnelle du TOC et la réponse. Dans cette étude, 70 % des patients ont présenté une amélioration partielle des symptômes. Pour ces patients résistants, nous avons proposé trois techniques de neurostimulation non invasives et avons choisi comme cible l’aire motrice supplémentaire (SMA) du fait de son impact fonctionnel associé à son hyperexcitabilité dans le TOC et de sa localisation. Dans une seconde étude, nous avons testé l’efficacité d’une prise en charge par stimulation magnétique transcranienne répétitive (rTMS) basse fréquence au niveau de la SMA dans le cadre d’un essai clinique contrôlé randomisé en double aveugle. Les résultats négatifs de cette approche nous ont amené à réaliser une méta-analyse ayant pour objectif d’évaluer particulièrement l’intérêt de la rTMS chez les patients atteints de TOC résistant. Les données de cette méta-analyse sont en faveur de la rTMS active. Nous avons ensuite testé un nouveau paradigme : la stimulation par Theta Burst continue au niveau de la SMA. Cette troisième étude contrôlée randomisée en double aveugle n’a pas montré son efficacité dans la prise en charge du TOC résistant. Enfin, dans une quatrième étude, nous avons testé l’efficacité d’une prise en charge par stimulation transcranienne directe à courant continu avec la cathode au niveau de la SMA et l’anode au niveau du cortex orbitofrontal droit. Les résultats de cette étude pilote sont encourageants mais nécessitent d’être confirmés. Les résultats de ce travail ont été confrontés aux données de la littérature afin d’orienter les recherches futures sur la détermination des facteurs cliniques (principalement au travers de l’aspect dimensionnel) et génétiques prédictifs de la réponse. Il s’agira également de proposer des alternatives méthodologiques et neurophysiologiques dans l’utilisation des techniques de neurostimulations non invasives afin d’améliorer leur usage plus particulièrement chez les patients résistants.

L'addiction aux drogues est une pathologie psychiatrique chronique qui représente un problème de santé publique majeur. Malgré des avancées importantes permettant de mieux comprendre les modifications cérébrales induites par les drogues d'abus, les thérapies restent encore limitées. Ainsi, l'étude des processus cérébraux qui sous-tendent les risques de rechute à long terme semble être centrale à l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques. Une partie de cette thèse vise à déterminer les modifications cérébrales induites à long terme lors du sevrage, suite à une prise chronique de cocaïne. Notre première étude a révélé une réduction de la densité vasculaire cérébrale lors du sevrage précoce, exclusivement localisée dans le cortex cingulaire. Dans la seconde étude, nous avons mis en évidence des modifications du métabolisme cérébral et étudié leur évolution lors du sevrage. Après un mois de sevrage, période où l'on trouve le phénomène d'incubation du « craving », nous avons mis en évidence une réduction du métabolisme cortical et striatal alors que l'amygdale se voit hyperactivée témoignant d'une dérégulation des fonctions cérébrales. Enfin, nous avons caractérisé le mécanisme sous-jacent à l'effet « anti-craving » de l'environnement enrichi (EE). Nous avons émis l'hypothèse que l'EE agirait comme une récompense alternative pour diminuer la recherche de cocaïne, ainsi nous avons testé les effets de l'exposition au sucrose et à l'exercice physique sur le comportement de recherche de drogue. Nous avons montré que l'accès à une récompense alternative pendant le sevrage ne permet pas de réduire la recherche de cocaïne suggérant que l’EE n'agit pas exclusivement comme une récompense alternative.