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Muller Jean-Marc

Les thèses encadrées par "Muller Jean-Marc"

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  • Effets anti-tumoraux du VIP dans des cellules de neuroblastome    - Boisvilliers Madryssa de  -  12 novembre 2015

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    Le neuroblastome (NB) est un cancer pédiatrique dérivé de la crête neurale. Les NB à haut risque sont des tumeurs peu différenciées présentant une amplification de MYCN et les plus agressives possèdent en plus une mutation d'ALK. Pour améliorer le traitement de ces tumeurs, les nouvelles thérapies cherchent à induire la différenciation cellulaire, l'inhibition de MYCN et la réduction de la signalisation d'ALK. Les résultats obtenus indiquent que le VIP induit une neuritogenèse dans les cellules de NB à haut risque SK-N-DZ et Kelly, et réduit en plus l'expression de MYCN dans les cellules Kelly, comme précédemment observé pour les cellules IMR-32. En parallèle, le VIP diminue l'invasion des cellules Kelly et IMR-32 et réduit également l'activité d'AKT qui est impliquée dans la signalisation d'ALK, dans les cellules Kelly qui présentent la mutation ALK F1174L. Certains effets du VIP sont dépendants de la PKA. Des analogues du PACAP, un peptide apparenté au VIP, présentent une efficacité supérieure à celle du VIP dans les cellules Kelly. Les effets du VIP sur la neuritogenèse et l'expression de MYCN dans ces cellules sont médiés par le récepteur VPAC2 qui peut avoir une localisation nucléaire dans les lignées cellulaires et les cellules de patients atteints de NB. Une délocalisation de ce récepteur nucléaire par ses propres ligands est observée. De plus, des cellules souches mésenchymateuses humaines dérivées du tissu adipeux induisent la différenciation des cellules de NB via les peptides VIP et/ou PACAP. L'ensemble de ces résultats indiquent que le VIP et des analogues du PACAP agissent sur des processus moléculaires et cellulaires qui pourraient réduire l'agressivité des NB à haut risque, et pourraient donc présenter un intérêt pour une nouvelle thérapie.

  • Implication du système VIP-récepteurs dans la migration et l'invasion in vitro de cellules de glioblastome humain    - Cochaud Stéphanie  -  17 décembre 2009

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    Le système VIP-récepteurs désigne des neuropeptides tels que le vasoactive intestinal peptide (VIP) et le pituitary-adenylate cyclase activating protein (PACAP), et leurs récepteurs tels que les VPAC1, VPAC2 et PAC1. Ce système régule de nombreuses fonctions dans l'organisme ainsi que la prolifération et la migration de diverses cellules tumorales. Le rôle du système VIP-récepteurs a été peu étudié dans les glioblastomes (GBM), des tumeurs du cerveau. Le travail de cette thèse met en évidence ce rôle dans les cellules M059K et M059J issues d'un même GBM humain. Les résultats obtenus indiquent que les cellules M059K expriment plus le système VIP-récepteurs que les cellules M059J et notamment le récepteur VPAC1. Aucun contrôle de la prolifération cellulaire par ce système n'a été observé, en revanche la différence d'expression de ce système est associée à une moindre migration et invasion des cellules M059K par rapport aux cellules M059J, in vitro. Des expériences de modulation de l'activité du système VIP-récepteurs par des agonistes ou des antagonistes, par la surexpression du récepteur VPAC1 dans les cellules M059J ou l'addition d'un anticorps anti-PACAP dans des cultures de cellules M059K, indiquent que ce système régule négativement la migration et l'invasion de ces cellules de GBM in vitro. Une réorganisation du cytosquelette d'actine, l'activité des protéines Rac1 et Cdc42, la voie de la protéine kinase A et probablement des sites de très haute affinité pour le VIP et le PACAP participent à cette régulation. Ces résultats suggèrent que le système VIP-récepteurs pourrait contrôler la capacité des cellules de GBM à envahir le tissu environnant in vivo.

  • Modulation de l'expression de MYCN et de SNAP-25 au cours de la différenciation induite par le neuropeptide VIP dans des lignées de neuroblastome humain    - Chevrier Lucie  -  30 mai 2008

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    Les neuroblastomes sont des tumeurs pédiatriques pouvant subir une régression spontanée ou une différenciation en leur homologue bénin. Le neuropeptide vasoactive intestinal peptide (VIP) est connu pour réguler la prolifération ou la différenciation de nombreuses cellules tumorales. In vitro, le VIP induit la différenciation de cellules de neuroblastome. Dans le travail décrit ici, les effets du VIP sur la modulation de l'expression de MYCN et de SNAP 25 (synaptosomal-associated protein of 25 kDa) ont été étudiés. Le gène MYCN code un facteur de transcription et est amplifié dans 22% des neuroblastomes. Cette amplification est associée à un mauvais pronostic. Les analyses par RT-PCR quantitative et par western-immunoblotting réalisées dans cette étude indiquent que le VIP diminue l'expression de MYCN, en particulier dans les cellules de neuroblastome humain IMR-32 présentant une amplification du gène MYCN. Cet effet du VIP a ensuite été comparé à celui de l'acide rétinoïque, molécule capable d'induire une différenciation associée à une diminution de l'expression de MYCN. L'acide rétinoïque est actuellement utilisé dans la thérapie des formes les plus graves de ces cancers. Le VIP et l'acide rétinoïque diminuent l'expression de MYCN de façon complémentaire dans le temps. Des co-traitements montrent que ces deux molécules agissent en synergie sur la régulation de l'expression de MYCN. SNAP-25 est une protéine SNARE (soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein (SNAP) receptor) impliquée dans la fusion membranaire associée à divers processus dont l'élongation neuritique. Les résultats obtenus dans la lignée de neuroblastome humain SH-SY5Y indiquent que le VIP augmente l'expression de la protéine SNAP-25 ainsi que le taux d'ARNm des deux isoformes SNAP-25a et SNAP-25b. Les expériences d'interférence de l'ARN réalisées mettent en évidence l'implication de SNAP-25 dans la neuritogénèse induite par le VIP. Ces travaux sur la modulation par le VIP de l'expression de MYCN et de SNAP-25 permettent une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de la différenciation induite par ce neuropeptide dans des cellules de neuroblastome humain. Ils suggèrent que le VIP, en favorisant une différenciation associée à une diminution de l'expression de MYCN, pourrait présenter un intérêt dans la thérapie des formes les plus graves de neuroblastomes.

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