UPThèses

Mon travail de thèse porte sur l’étude des troubles du contrôle des impulsions (TCI) induits après la prise de traitement aux agonistes dopaminergiques dans le cadre de la maladie de Parkinson (MP). Cette stratégie pharmacologique permet une restauration des déficits moteurs de la MP mais engendre ces effets secondaires après quelques mois à quelques années de traitements. Les études que j’ai menées avaient pour but d’explorer l’impact d’une dégénérescence dopaminergique de la voie nigrostriée et d’un traitement chronique au pramipexole (agoniste dopaminergique D3/D2) sur différents comportements. De ce fait, le premier axe de ma thèse est focalisé sur l’étude de la flexibilité cognitive dans un modèle de rat de MP. J’ai ainsi mis en évidence une susceptibilité individuelle quant à l’effet délétère de la dégénérescence dopaminergique et du pramipexole sur cette fonction exécutive, les animaux caractérisés comme flexibles étant les plus impactés. D’autre part, il n’existe pas de modèle de TCI courant, reproductible et facile à mettre en place. Le second axe de mon travail a donc été d’en générer un en se basant sur différents tests comportementaux, spontané (l’amassement de nourriture) ou opérant (le Post-Training Signal Attenuation). Nous n’avons pas mis en évidence d’impact cumulé de la dégénérescence dopaminergique et du traitement chronique au pramipexole dans le test d’amassement de nourriture. En revanche, une augmentation de l’interaction avec la nourriture est induite par le traitement, chez les individus contrôles et lésés. Le test opérant de PTSA s’est révélé plus discriminant. Effectivement, les animaux dénervés dans la voie nigrostriatale et sous traitement chronique au pramipexole sont ceux qui réalisent le plus d’essais non complétés dans la phase d’extinction du signal bien que cet effet soit modeste. Par la suite, l’implication du cortex orbitofrontal dans les fonctions exécutives et son désengagement après dénervation nigrostriatale et traitement au pramipexole nous a amené à étudier la boucle associative dans la voie cortex orbitofrontal vers le striatum dorsomédian. Des travaux antérieurs sur les boucles motrices ont mis en évidence des déficits de plasticité synaptique dans le cadre des dyskinésies et nous avons cherché à faire le parallèle avec de possibles altérations de la plasticité synaptique dans les boucles associatives dans le cadre des effets secondaires non moteurs que sont les TCI. Pour finir, ce dernier axe de ce travail s’est donc basé sur l’étude électrophysiologique des paramètres de plasticité synaptique dans la voie cortex orbitofrontal et striatum dorsomédian. Cette étude nous a permis de mettre en évidence une inversion de plasticité induite par la lésion de la voie nigrostriée ainsi que par le traitement au pramipexole tandis que la combinaison des deux ne restaure pas la plasticité synaptique normale. Nos travaux ont donc permis de renforcer nos connaissances sur la physiopathologie des effets secondaires non moteurs induits par le traitement au pramipexole en identifiant des facteurs de risques individuels comme le niveau prémorbide de fonctions exécutives. En effet, les performances prémorbides de flexibilité cognitive détermineraient l’impact de la lésion et du traitement. Cependant, ces résultats sont encore à étayer et le développement d’un modèle animal reproduisant les TCI observés chez les patients reste un objectif à atteindre. Nous avons effectivement obtenu des résultats différents sur l’étude des comportements spontanés et opérants avec respectivement des effets du pramipexole seul et des effets combinés de la lésion et du traitement. De plus, notre investigation électrophysiologique a permis de mettre en évidence un impact identique de la lésion, du pramipexole, et de la lésion combinée au traitement au pramipexole sur les boucles associatives médiée par la voie cortex orbitofrontal / striatum dorsomédian, visualisé par un défaut de plasticité synaptique.

Introduction : Le manque de sommeil, un trouble fréquent dans nos modes de vie actuels, est de plus en plus étudié et ses effets sur l’organisme humain sont de mieux en mieux connus. Cependant, même si l’impact négatif de la privation de sommeil sur les capacités d’endurance face à l’exercice physique commencent à être établies, très peu d’études ont porté spécifiquement sur l’endurance des muscles inspiratoires. Celles l’ayant fait ont systématiquement mis en évidence une diminution de l’endurance inspiratoire après une privation expérimentale de sommeil. Le mécanisme de ce phénomène n’a pas été élucidé, même si récemment il a été observé des indices forts d’altération de la commande centrale, pouvant être à l’origine du déficit d’endurance inspiratoire lié à la privation de sommeil. Ces éléments ont des implications cliniques potentielles, notamment en réanimation où le sevrage de la ventilation assistée nécessite une endurance suffisante des muscles inspiratoires, alors que les patients concernés souffrent de privation de sommeil sévère. Objectifs : Explorer les mécanismes de l’impact de la privation de sommeil sur l’endurance inspiratoire, par deux approches : étudier les corrélats neurophysiologiques de la fatigue inspiratoire chez l’être humain et créer un modèle animal pour explorer la commande cérébrale lors l’une tâche d’endurance inspiratoire. Méthodes : Chez l’être humain, la variabilité de la fréquence cardiaque (HRV) a été mesurée comme reflet de l’activité du système nerveux autonome durant une tâche d’endurance inspiratoire, les hautes fréquences (HF) étant considérées comme reflétant l’activité parasympathique cardiaque et les basses fréquences (LF) l’activité sympathique. Chez le rat de laboratoire, il a été mis en place un modèle d’endurance inspiratoire par contrainte mécanique externe, appliquée sur rat vigile contraint dans un pléthysmographe, précédée d’une privation de sommeil automatisée, pour évaluer l’existence d’un effet d’une privation de sommeil sur l’endurance inspiratoire. Résultats : L’analyse de l’HRV chez l’être humain a permis de retrouver une absence d’augmentation de la puissance des HF lors de la tâche d’endurance inspiratoire chez les sujets en privation de sommeil par rapport à la condition de sommeil normal, la puissance des LF n’étant pas affectée. Le modèle mis en place chez le rat de laboratoire a permis d’obtenir une privation de sommeil satisfaisante, avec une diminution de moitié de l’efficience de sommeil. Lors de l’épreuve d’endurance inspiratoire, les rats en privation de sommeil ont atteint plus rapidement le critère d’arrêt déterminant une fatigue inspiratoire que les rats en condition de sommeil normal. Conclusion : Chez l’être humain, nos résultats indiquent que la privation de sommeil induit une absence d’adaptation du système nerveux parasympathique cardiaque à l’effort imposé par une contrainte inspiratoire, ce qui pourrait participer à la diminution d’endurance inspiratoire observée. Nous avons reproduit chez le rat de laboratoire l’effet de la privation de sommeil sur l’endurance inspiratoire obtenu chez l’être humain, ouvrant la voie à une exploration plus précise des mécanismes mis en jeu, en particulier celui d’un défaut de la commande ventilatoire cérébrale.

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont une pathologie psychiatrique neurodéveloppementale dont les premiers signes apparaissent dès l’enfance et persistent tout au long de la vie. Leur étiologie complexe reste encore très mal connue et les données actuelles n’ont pas permis à ce jour de développer des traitements curatifs. L’objectif de cette thèse était d’identifier les réseaux neuronaux impliqués dans les symptômes moteurs afin de proposer une nouvelle piste diagnostique et d’ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques ciblant ces réseaux. Nous avons donc exploré par une approche neuroanatomique, les régions contribuant au contrôle moteur : le cervelet, la substance noire pars compacta, le striatum et le cortex moteur. Cette étude a été réalisée sur deux modèles murins environnementaux liés à une exposition in utero soit à une molécule pharmacologique utilisée comme traitement antiépileptique : l’acide valproïque, soit à un agent pathogène mimant une infection virale : l’acide polyinosinique:polycytidylique. Nos résultats indiquent des pertes neuronales restrictives dans le cervelet et dans le cortex moteur qui dépendent du sexe des animaux et du modèle. Ils reflètent alors l’hétérogénéité retrouvée chez les patients selon les syndromes ainsi que les différences entre les hommes et les femmes. Nous avons également montré que cette perte neuronale pouvait être liée à la fois aux déficits moteurs et sociaux. Ainsi, ces régions cérébrales pourraient servir de cible thérapeutique pour pallier à ces symptômes des TSA.