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Farès Nassim

Les thèses encadrées par "Farès Nassim"

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  • Étude des effets du peptide natriurétique atrial sur les fibroblastes : implication physiopathologique dans le remodelage cardiaque    - Moubarak Majed  -  08 décembre 2014

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    L'ANP est une hormone cardiaque libérée lors de l'insuffisance cardiaque. Les fibroblastes cardiaques, responsables de la synthèse des composants de la matrice extracellulaire (MEC), acquièrent dans les conditions pathologiques la capacité de se différencier en myofibroblastes, conduisant ainsi à une fibrose cardiaque. Les mécanismes de régulation impliquant l'ANP et ses récepteurs (NPR) restent peu connus et font l'objet de ce travail. Les fibroblastes ventriculaires ont été isolés à partir de coeurs de rats Wistar et mis en culture afin d'induire leur différenciation. Les cultures ont ensuite été soumises à différents traitements impliqués dans la voie ANP/NPR. L'ANP diminue le taux de prolifération, la migration cellulaire, et la sécrétion de collagène des myofibroblastes. Cet effet est mimé par le 8-Br-GMPc. L'analyse protéomique et génomique a permis de confirmer la présence des récepteurs natriurétiques A et B dans nos cellules. Par ailleurs, l'expression de dix isoformes de phosphodiestérases dans les myofibroblastes a été révélée par un criblage génomique. L'inhibition non sélective de ces phosphodiestérases provoque une diminution de la prolifération et de la sécrétion de collagène. Enfin, les concentrations intracellulaires de GMPc et d'AMPc ont été trouvées augmentées en présence de l'ANP. En parallèle, la caractérisation des courants ioniques présents sur les myofibroblastes a montré une absence des courants sodique rapide et potassique ATP-dépendant. Cette étude montre le rôle de la voie ANP/NPR/GMPc dans la modulation des propriétés fibroblastiques et illustre la complexité des processus de différenciation cellulaire au cours de la fibrogenèse cardiaque.

  • Etude in vitro de l'effet autocrine-paracrine du peptide natriurétique de type B, BNP, sur les cardiomyocytes normaux et hypertrophiés de rats adultes    - Nader Laurence  -  15 décembre 2008

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    Depuis plusieurs années, de nombreux travaux ont étayé la fonction endocrine du cœur. L'existence de systèmes hormonaux dans le tissu cardiaque plus particulièrement celui des peptides natriurétiques, a conféré au cœur la propriété de glande endocrine en plus de sa simple fonction de pompe. Le BNP constitue le second membre de peptides natriurétiques. Il est principalement secrété par les ventricules en réponse à une surcharge de pression ou de volume. Grâce à ses propriétés diagnostiques, thérapeutiques et pronostiques, ce peptide est actuellement considéré comme le marqueur hormonal de la décompensation cardiaque. A l'échelle des cardiomyocytes, le BNP semble être impliqué dans la modulation de l'homéostasie calcique, régulant ainsi la fonction contractile du cœur. Le but de notre étude est d'évaluer sur des cardiomyocytes normaux et hypertrophiés, la concentration plasmatique de BNP, le rôle des canaux calciques ventriculaires dans sa sécrétion et le profil d'expression de ce peptide ainsi que celui de ces récepteurs (NPR-A, -B et -C); De même, nous avons étudié l'effet autocrine du BNP sur le taux de calcium intracellulaire, sur la densité du courant calcique de type L (ICaL) et sur le potentiel d'action (PA) dans des cardiomyocytes normaux. En utilisant plusieurs approches, combinant les techniques d'ELISA, de RT-PCR, d'immunohistochimie, de cytofluorimétrie laser et de patch-clamp, nous avons pu mettre en évidence que les canaux calciques transmembranaires de type L moduleraient la sécrétion du BNP, qu'il existe une surexpression des récepteurs NPR-A et NPR-C dans l'hypertrophie cardiaque, et finalement nous avons démontré que le BNP module la libération de calcium intracellulaire, modifie le PA et diminue la densité du ICaL dans les cardiomyocytes normaux. En effet, dans notre modèle d'hypertrophie, nous avons montré que la concentration de BNP dans le sang et le milieu de culture est significativement augmenté, que cette augmentation est contrebalancée par la présence d'antagonistes calciques dans le milieu de culture des cardiomyocytes normaux et hypertrophiés ; De plus, l'expression génique des récepteurs NPR-A et -C est significativement augmenté dans les cardiomyocytes hypertrophiés et elle est en corrélation avec l'augmentation de la concentration plasmatique de BNP et son degré d'expression dans le myocarde ; finalement le BNP diminue la concentration de calcium intracellulaire, augmente la durée et la phase II du PA, réduit l'amplitude et le temps d'inactivation du ICaL, , augmente le courant de fenêtre et modifie la disponibilité d'activation et d'inactivation du canal calcique de type L. En conclusion, cette étude nous a permis de mettre en évidence une relation réciproque entre le BNP et l'homéostasie calcique, qui pourrait être responsable des effets autocrines et paracrines du BNP sur la fonction cardiaque normale et dans le remodelage myocardique en réponse à un stress hémodynamique.

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