UPThèses

Pseudomonas aeruginosa est une bactérie à Gram négatif ayant un rôle central dans la morbidité et la mortalité des patients mucoviscidosiques, dont l'environnement pulmonaire particulier favorise les infections chroniques par de nombreux pathogènes opportunistes. Malheureusement, de plus en plus de souches développent des résistances, rendant les antibiothérapies à base de β-lactames de moins en moins efficaces. Parmi les différents mécanismes de défenses développés par P. aeruginosa, l'un des plus important est la détection de l'activité antibiotique, avec en réponse la production de la β-lactamase AmpC, une enzyme qui dégrade les antibiotiques β-lactames. Cette détection met en œuvre la glycosylhydrolase NagZ, qui catalyse la formation de l'inducteur d'AmpC. Récemment au laboratoire, nous avons synthétisé un inhibiteur sélectif de NagZ basé sur une structure azépane. La co-administration à une souche résistante de P. aeruginosa de notre composé et de l'antibiotique β-lactame ceftazidime conduit à une perte de la résistance à l'antibiotique de 50%. Afin d'améliorer la sélectivité et l'activité de notre composé lead, des modifications chimiques du groupement acétamide et du groupement hydroxyle en position C-6 ont été réalisées. L'étude des relations de structure-activité basées sur un cliché cristallographique et sur une étude de docking ont ainsi pu être réalisées. Une autre stratégie explorée a consisté à fonctionnaliser l'atome d'azote endocyclique par un motif sidérophore afin de faciliter la pénétration du composé, ce type de groupement étant en effet connu pour jouer le rôle de cheval de Troie. Les azépanes synthétisés ont été évalués par nos collaborateurs biologistes au Japon et au Canada.

Les iminosucres, analogues de sucres dont l'oxygène intracyclique a été remplacé par un azote, constituent une classe importante de mimes de sucres. Introduire une chaîne alkyle sur le carbone pseudo-anomérique donne accès à une classe importante d'iminosucres, les iminosucres C-glycosides, qui peuvent être des inhibiteurs de glycosidases puissants et sélectifs. Le principal défi associé à la synthèse d'iminosucres C-glycosides est la mise au point de voies de synthèse efficaces et applicables à tous types de sucres permettant ainsi d'accéder à une grande diversité de synthons et d'accélérer la découverte de molécules d'intérêt biologique. Ce travail de thèse a consisté dans un premier temps à élaborer une synthèse efficace et convergente d'iminosucres C-glycosides à six et sept chaînons, à partir d'un précurseur commun, le 6-azido-6-désoxy-2,3,4-tri-O-benzyl-D-glucopyranose. Cette nouvelle méthode implique une réaction tandem Staudinger/Aza-Wittig ainsi qu'une isomérisation de cycle d'azépanes stéréocontrolée. La deuxième partie de ce manuscrit traite de l'extension de cette méthodologie à la synthèse de nouveaux D- et L-iminosucres C-glycosides à six chainons mimes de la N-acétyle-D-glucosamine. La dernière partie de ce travail a été consacrée à la synthèse d'iminosucres-aza-couronnes, qui constituent un nouveau type de récepteur moléculaire. L'étude de leur capacité à complexer des métaux a été effectuée par des techniques de RMN ou fluorimétrie et a donné des résultats prometteurs.