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Bilan Agnès

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  • Comparaison des effets de la viniférine et du resvératrol dans des modèles expérimentaux de la maladie d'Alzheimer    - Freyssin Aline  -  02 octobre 2020

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    La maladie d’Alzheimer (MA) est actuellement considérée comme la maladie neurodégénérative la plus fréquente. Son incidence est en nette augmentation, du fait du vieillissement croissant de la population et de traitements inefficaces. Elle touche aujourd’hui presque 50 millions de personnes dans le monde dont près de 1,2 millions de Français. Environ 225 000 nouveaux cas sont diagnostiqués en France chaque année, faisant de cette maladie neurodégénérative la quatrième cause de mortalité dans ce pays. Actuellement, il n’existe aucun traitement curatif de la maladie. Les polyphénols naturels, décrits comme possédant de multiples propriétés, pourraient être des molécules candidates pour le traitement de la MA. En effet, elles ont notamment des activités anti-inflammatoires, inhibitrices de l’agrégation du peptide amyloïde et sont capables de le désagréger. Ainsi, le resvératrol, polyphénol de référence, a été largement étudié dans des modèles cellulaires et animaux ainsi que chez le patient atteint de la MA. Malheureusement, il est très rapidement métabolisé et doit donc être administré à de très fortes doses pour être efficace. La viniférine, dimère naturel du resvératrol extraite à partir des sarments de vigne, pourrait ainsi, de par sa structure chimique, présenter des effets bénéfiques supérieurs à ceux du resvératrol. Dans une étude antérieure réalisée au laboratoire sur un modèle de souris transgénique de la MA, les souris APPswePS1dE9, il a été montré que la viniférine, administrée de façon hebdomadaire par voie intrapéritonéale (i.p.), conduisait à une réduction de la taille et de la densité des dépôts amyloïdes ainsi que de la neuroinflammation dans le cerveau des souris. Cependant, ces effets bénéfiques n'ont pas été comparés à ceux du resvératrol. De plus, l’effet de la viniférine sur le déclin cognitif n'a pas été évalué. L’objectif de cette thèse était donc de comparer les éventuels effets préventifs et/ou curatifs de la viniférine et du resvératrol dans ce modèle murin de la MA sur les dépôts amyloïdes et la neuroinflammation, ainsi que sur le déclin cognitif. Dans une première étude, des souris APPswePS1dE9 ou sauvages ont été traitées par une injection i.p. hebdomadaire de viniférine ou de resvératrol à la dose de 20 mg/kg ou par leur véhicule, le polyéthylène glycol 200 (PEG 200) entre 7 et 11 mois, afin d’évaluer la capacité de ces polyphénols à ralentir l’évolution de la maladie. À 7 mois, les principales lésions caractéristiques de la MA sont déjà présentes chez ces souris. Dans une seconde étude, l’effet préventif des polyphénols injectés de 3 à 12 mois chez ces souris a été recherché (aucune lésion à 3 mois). Dans ces 2 études in vivo, l’évolution du statut cognitif des souris a été évaluée grâce au test comportemental de la piscine de Morris. La charge amyloïde, les dépôts amyloïdes et la neuroinflammation ont été quantifiés par western-blot, ELISA, immunofluorescence et TEP-scan. Les résultats ont montré que la viniférine diminuait le taux des formes insolubles d’Aβ42 et d’Aβ40 et les dépôts amyloïdes hippocampiques avec une meilleure efficacité que le resvératrol à 11 mois. De plus, les deux polyphénols ont prévenu partiellement le déclin cognitif. En revanche, ces polyphénols n’ont pas corrigé la neuroinflammation. Ce dernier résultat peut s’expliquer par l’effet pro-inflammatoire du PEG 200, inconnu jusqu’à présent, dans l’hippocampe des souris sauvages traitées par celui-ci. Le traitement par la viniférine de 3 à 12 mois induit aussi une diminution des dépôts amyloïdes. Toutefois, aucun effet sur le déclin mnésique et la neuroinflammation n’est observé. L’effet secondaire du PEG 200 peut masquer l’effet de la viniférine sur les processus inflammatoires et la perte mnésique. D’autres études sont nécessaires avec un autre véhicule ainsi qu’une analyse approfondie de la signature des oligomères pour juger réellement des effets de la viniférine sur la composante amyloïde dans la MA.

  • Marqueurs périphériques de l'inflammation et déclin cognitif au cours de la maladie d'Alzheimer    - Julian Adrien  -  03 décembre 2018

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    Il existe une composante inflammatoire dans la maladie d’Alzheimer (MA), dont le lien avec le déclin cognitif n’est pas scientifiquement démontré. Dans une cohorte de patients MA (MMSE entre 16 et 25), nous avons analysé la relation longitudinale entre les médiateurs de l’inflammation et le statut cognitif. L’objectif principal était d’évaluer la valeur pronostique des taux plasmatiques d’IL 1β, IL-6, TNFα et RANTES sur le déclin cognitif à deux ans dans une étude multicentrique. Nos objectifs secondaires étaient de rechercher un lien entre ces marqueurs, et le statut cognitif au diagnostic, et après six mois et un an de suivi. Nous avons également recherché la valeur pronostique de la protéine kinase PKR sur le déclin cognitif dans une étude ancillaire monocentrique. Au final, 109 patients ont été inclus et 72 patients (âge moyen: 79,4 ± 6,8 ans, score MMSE moyen: 21,2 ± 2,7) ont été évalués à deux ans. Aucune corrélation entre les concentrations plasmatiques des marqueurs inflammatoires et le statut cognitif au diagnostic et après deux ans d’évolution n’a été retrouvée. De plus, il n’a pas non plus été mis en évidence de corrélation entre ces marqueurs inflammatoires plasmatiques ou dans les cellules mononucléées sanguines (PBMCS) et le statut cognitif. En revanche, l’étude impliquant PKR a mis en évidence des corrélations entre les taux de PKR et son activation avec le déclin cognitif. Nos résultats n’ont pas montré de lien entre les marqueurs inflammatoires étudiés et la cognition au cours de la MA. Cependant, nous avons montré un lien entre l’activation de PKR dans les PBMCs et le déclin cognitif au cours de la MA à un stade débutant. Ces résultats nécessitent d’être confirmés sur un plus grand nombre de patient avant de pouvoir transposer son utilisation en pratique clinique.

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