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87 - Personnels enseignants-chercheurs de pharmacie en sciences biologiques, fondamentales et cliniques

Les thèses se rapportant à la section CNU "87 - Personnels enseignants-chercheurs de pharmacie en sciences biologiques, fondamentales et cliniques"

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  • Development of a functional assay for CHD7, a protein involved in CHARGE syndrome    - Brajadenta Gara Samara  -  14 juin 2019

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    Le syndrome CHARGE (CS) est une maladie génétique rare caractérisée par de nombreuses anomalies congénitales, majoritairement causées par des altérations de novo du gène CHD7. Celui-ci code pour une protéine à chromodomaines, impliquée dans le remodelage ATP-dépendant de la chromatine. La grande majorité des altérations de CHD7 consiste en allèles nuls tels que des délétions, des substitutions non-sens ou des décalages du cadre de lecture. Nous avons réalisé le premier diagnostic moléculaire d’un patient Indonésien atteint du CS, en étudiant un panel de gènes (CHD7, EFTUD2, et HOXA1) par NGS (next-generation sequencing). Nous avons identifié une nouvelle mutation non-sens hétérozygote dans l’exon 34 du gène CHD7 (c.7234G>T ou p.Glu2412Ter). Par ailleurs, il n'existe pas d’analyse fonctionnelle qui permettrait de caractériser la pathogénicité des variants de la protéine CHD7 rencontrés chez des patients. C’est pourquoi l’objectif de ce travail est de mettre au point un test fonctionnel de la protéine CHD7, sous forme sauvage ou mutée. Pour cela, nous avons généré par mutagénèse dirigée des vecteurs codant pour trois variants faux-sens de CHD7 et le variant présentant une insertion de cinq acides aminés. Ensuite, les protéines CHD7, sous forme sauvage ou variante, ont été surexprimées dans la lignée HeLa. L’expression des protéines a été mise en évidence par western blot et par immunofluorescence. Pour étudier la fonctionnalité de CHD7, nous avons quantifié par RT-qPCR les transcrits de cinq gènes (l’ADNr 45S, SOX4, SOX10, MYRF, et ID2), dont la transcription est selon le littérature régulée par CHD7. Nous avons observé que l’expression de CHD7 sauvage entraînait une diminution significative et reproductible des quantités de transcrits correspondant à tous les gènes rapporteurs. Par contre, l’expression des quatre allèles variants de CHD7 n’avait aucun impact, ce qui suggère que ces variants ne sont pas fonctionnels. Par ailleurs, nous avons appliqué notre test biologique dans des cellules de la lignée SH-SY5Y, pour lesquelles nous avons introduit une mutation faux-sens dans le génome en utilisant la technique CRISPR/Cas9. Lorsque ce variant était exprimé, les niveaux de transcription des cinq gènes rapporteurs n’étaient pas significativement différents de ceux observés dans les cellules où les deux allèles de CHD7 avaient été invalidés. Par conséquent, les variants étudiés peuvent être répertoriés comme résultant de mutations causales du CS.

  • Marqueurs périphériques de l'inflammation et déclin cognitif au cours de la maladie d'Alzheimer    - Julian Adrien  -  03 décembre 2018

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    Il existe une composante inflammatoire dans la maladie d’Alzheimer (MA), dont le lien avec le déclin cognitif n’est pas scientifiquement démontré. Dans une cohorte de patients MA (MMSE entre 16 et 25), nous avons analysé la relation longitudinale entre les médiateurs de l’inflammation et le statut cognitif. L’objectif principal était d’évaluer la valeur pronostique des taux plasmatiques d’IL 1β, IL-6, TNFα et RANTES sur le déclin cognitif à deux ans dans une étude multicentrique. Nos objectifs secondaires étaient de rechercher un lien entre ces marqueurs, et le statut cognitif au diagnostic, et après six mois et un an de suivi. Nous avons également recherché la valeur pronostique de la protéine kinase PKR sur le déclin cognitif dans une étude ancillaire monocentrique. Au final, 109 patients ont été inclus et 72 patients (âge moyen: 79,4 ± 6,8 ans, score MMSE moyen: 21,2 ± 2,7) ont été évalués à deux ans. Aucune corrélation entre les concentrations plasmatiques des marqueurs inflammatoires et le statut cognitif au diagnostic et après deux ans d’évolution n’a été retrouvée. De plus, il n’a pas non plus été mis en évidence de corrélation entre ces marqueurs inflammatoires plasmatiques ou dans les cellules mononucléées sanguines (PBMCS) et le statut cognitif. En revanche, l’étude impliquant PKR a mis en évidence des corrélations entre les taux de PKR et son activation avec le déclin cognitif. Nos résultats n’ont pas montré de lien entre les marqueurs inflammatoires étudiés et la cognition au cours de la MA. Cependant, nous avons montré un lien entre l’activation de PKR dans les PBMCs et le déclin cognitif au cours de la MA à un stade débutant. Ces résultats nécessitent d’être confirmés sur un plus grand nombre de patient avant de pouvoir transposer son utilisation en pratique clinique.

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