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Tardiveau Jennifer

La thèse soutenue par "Tardiveau Jennifer"

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  • Étude du passage des xénobiotiques dans le lait d'animaux de production par une approche Pharmacocinétique Basée sur la Physiologie (PBPK)    - Tardiveau Jennifer  -  10 décembre 2021

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    La lactation permet l’apport de nutriments et de cellules immunitaires essentielles au nouveau-né. Elle entraîne également le passage de xénobiotiques, tels que des médicaments ou des polluants de l’environnement, dans le lait. Bien que le passage des xénobiotiques dans le lait soit connu, aussi bien en médecine humaine (monitoring des femmes allaitantes) qu’en médecine vétérinaire (étude des résidus et du temps d’attente), ce phénomène complexe est peu étudié. Les travaux de la thèse se sont focalisés sur une étude cinétique comparative d’antibiotiques dans le lait de trois espèces animales de production (vache, chèvre, brebis). Quatre antibiotiques (spiramycine, oxytétracycline, marbofloxacine et amoxicilline) ont été sélectionnés en raison de leurs caractéristiques physico-chimiques et propriétés pharmacocinétiques distinctes, représentant ainsi un panel de différents profils cinétiques dans le lait. L’objectif de la thèse était d’étudier le passage de ces différentes molécules dans le lait de trois espèces animales. Pour répondre à cet objectif, la thèse s’est déroulée en trois grandes étapes : (i) La génération de nouvelles données expérimentales. Pour cela, chaque antibiotique a été administré par voie intramusculaire aux trois espèces et des prélèvements sanguins et laitiers individuels ont été réalisés pendant plusieurs jours suivant l’administration. (ii) Le développement et la validation de méthodes analytiques spécifiques à chaque antibiotique et chaque matrice (plasma et lait), suivi du dosage des prélèvements. L’utilisation de l’approche globale, basée sur le profil d’exactitude, a été illustrée en prenant l’exemple de la spiramycine. Grâce à cette approche, une seule et unique méthode de dosage a été développée pour le dosage de la spiramycine et de son métabolite actif dans le lait des vaches, chèvres et brebis, permettant ainsi de simplifier et d’accélérer les dosages en routine dans les trois laits. (iii) Le développement d’un modèle pharmacocinétique basé sur la physiologie (PBPK) générique pour décrire le passage de molécules dans le lait d’animaux de production. Une revue approfondie de la littérature a permis de regrouper les connaissances sur la physiologie des trois espèces animales, la sécrétion et la composition du lait ainsi que sur les données physico-chimiques et pharmacocinétiques des quatre molécules, nécessaires pour la construction du modèle. Des expérimentations in vitro sur la diffusion des molécules à travers une membrane physiologique ont été réalisées en collaboration avec l’Université d’Utrecht afin de renseigner les paramètres de perméabilité membranaire. Enfin, le modèle PBPK a été appliqué à la cinétique de l’oxytétracycline dans le lait de vache et de chèvre et a permis d’explorer la distribution de l’antibiotique dans la glande mammaire et le lait, son état d’ionisation ainsi que sa fixation aux composants du tissu et du lait et sa répartition entre la matière grasse et la phase aqueuse du lait. Des analyses non compartimentales ont été réalisées sur les trois autres antibiotiques, permettant de comparer leur excrétion dans le lait des trois espèces, en fonction de leur lipophilie, leur ionisation et leurs caractéristiques pharmacocinétiques plasmatiques. Ainsi, au-delà de l’évaluation du passage de ces quatre antibiotiques dans le lait, ce projet a pour ambition, grâce au modèle PBPK générique, d’aider à prédire la pharmacocinétique des xénobiotiques dans le lait des animaux, voire même des femmes allaitantes.

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