UPThèses

Le diabète de type 2 (DT2) représente un enjeu de santé publique au regard de ses complications, qui sont des maladies complexes, où interagissent des déterminants génétiques et environnementaux. L'objectif de ce travail était d'étudier ces déterminants dans trois populations indépendantes de patients DT2 en couplant études transversales (DIAB2NEPHROGENE) et longitudinales (SURDIAGENE et DIABHYCAR) totalisant 7767 sujets. Via une approche gène-candidat, nous avons focalisé nos recherches sur le système des peptides natriurétiques, le gène NPR3 (codant le récepteur de clairance aux peptides natriurétiques) et les apports sodés puis la voie métabolique des hormones sexuelles, le gène CYP19A1 (codant l’aromatase) et les concentrations de stéroïdes sexuels. Nous avons montré que l'allèle G du rs2270915 du NPR3 est un allèle de risque de pression artérielle (PA) plus élevée et de moindre sensibilité pressive à la réduction sodée qui ne confère pas d'augmentation significative de risque d'évènements cardiovasculaires (ECV) contrairement au rs6889608. Enfin, la survie sans ECV est significativement modulée par les apports en sel avec un risque de morbi-mortalité réduit chez les sujets diabétiques consommant le plus de sel malgré un niveau de PA plus élevé. Nous avons confirmé que le sexe masculin est un facteur de risque pour la néphropathie diabétique (ND) mais également pour la survenue d'ECV. Nous avons montré, chez les hommes, que des concentrations plus élevés d'oestradiol s'associent à une prévalence plus importante de ND mais ne se traduisent pas par une augmentation des événements rénaux ou cardiovasculaires. CYP19A1 n'est associé ni avec les niveaux d'oestradiol, ni avec la prévalence ou la sévérité de la ND. Deux SNP s'associent toutefois significativement avec la survenue d'insuffisance rénale chronique terminale. Au total, nous avons identifié dans 2 voies métaboliques distinctes des déterminants génétiques de complications du DT2 ainsi qu'une interaction gène-environnement.