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Sabourin Jessica

La thèse soutenue par "Sabourin Jessica"

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  • Influx cationique dépendant des canaux TRPCs dans les cellules musculaires squelettiques : régulation par le complexe dystrophine/alpha1-syntrophine et par la voie PLC : implication dans la dystrophie musculaire de Duchenne    - Sabourin Jessica  -  27 novembre 2009

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    La dystrophine est une protéine du cytosquelette normalement exprimée sous la membrane des cellules musculaires squelettiques. L'absence de cette protéine dans la Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD) entraîne la nécrose des fibres musculaires, résultant entre autres d'une dérégulation des mouvements calciques à travers le sarcolemme et par conséquent d'une augmentation du calcium libre dans le myoplasme. A l'heure actuelle, le lien entre l'absence de dystrophine et l'altération calcique n'est toujours pas établi et l'objectif de ce travail a été de le mettre en évidence. Les expériences ont été principalement réalisées sur les lignées cellulaires SolC1 déficientes en dystrophine et SolD6 exprimant la mini-dystrophine ainsi que sur des cultures primaires de souris normales et de souris mdx, modèle animal de la DMD. Notre étude démontre que, dans les cellules déficientes en dystrophine, les entrées calciques activées par la déplétion en calcium du réticulum sarcoplasmique, sont considérablement augmentées. Par la technique de siRNA, nous avons pu identifier les canaux TRPC1 et TRPC4 par où transitent les influx cationiques dans les myotubes SolD6. Nous avons également décrit pour la première fois un lien moléculaire entre TRPC1/TRPC4 et la dystrophine, l'α1-syntrophine et le domaine PDZ de cette dernière. Ce complexe α1-syntrophine/TRPCs est réduit dans les cellules déficientes en dystrophine car l'expression de l'α1-syntrophine au sarcolemme est diminuée. Nous suggérons qu'une régulation normale des entrées de calcium à travers TRPC1/TRPC4 dépend de l'association entre ces canaux non dépendants du potentiel et l'α1-syntrophine. En effet, la surexpression de l'α1-syntrophine dans les cellules déficientes en dystrophine rétablit l'entrée de calcium. Inversement, des expériences avec des siRNAs dirigés contre l'α1-syntrophine entrainent une augmentation des influx cationiques dans les cellules exprimant la mini-dystrophine à des niveaux proches des influx mesurés dans les cellules déficientes en dystrophine. En plus de son rôle de protéine d'échafaudage, l'α1-syntrophine serait donc cruciale pour réguler l'activité des canaux TRPC1/TRPC4 dans le muscle squelettique. D'autre part, nous avons pu mettre en évidence par des traitements pharmacologiques que l'influx cationique exacerbé des cellules SolC1 déficientes en dystrophine est dépendant de la voie PLC/PKC. Dans ces myotubes, l'absence de la dystrophine et/ou de l'α1-syntrophine entrainent à travers TRPC1 des entrées accrues de calcium, potentialisées par la voie PLC/PKC. Ce travail de thèse a mis clairement en évidence un influx cationique dépendant des canaux TRPCs et régulé par l'α1-syntrophine dans la cellule musculaire squelettique. L'absence de cette dernière au sarcolemme pourrait conférer une nouvelle sensibilité au canal TRPC1 entrainant alors sa suractivation et une entrée incontrôlée de calcium dans le cytoplasme des cellules déficientes en dystrophine.

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