UPThèses

Dans le domaine de la génétique des maladies rares, l’analyse de l’exome, c’est-à-dire le séquençage de toutes les parties codantes du génome (soit environ 23 000 gènes), est un outil diagnostic répandu. Les données produites par ces analyses sont conséquentes, il est difficile d’en extraire les variations pathogènes nécessaire au diagnostic. Cette tâche est celle du généticien. Pour faciliter cette étape, les bioinformaticien annotent ces données avec du savoir provenant de sources de données variées choisies par les généticiens. Les généticiens dépendent donc des bio-informaticiens et ne sont pas libres de tester simplement de nouvelles sources de données. Chaque base de données ajoutée au processus d’annotation doit faire l’objet d’un développement de scripts dédiés par le bio-informaticien. Les sources de données utilisées dépendent des habitudes et des connaissances des généticiens, il n’est donc pas possible de prévoir lesquelles seront utilisées. Enfin, le taux de renouvellement de ces sources de données est important, car la génétique est un domaine de recherche actif où il est important d’avoir des données à jour pour obtenir des diagnostics fiables. La tâche du Généticien Biologiste est d’extraire d’une liste de plusieurs dizaines de milliers de variations celles qui sont pathogènes. Il utilise pour cela des approches en filtres successifs, en éliminant les variations qui ne répondent pas à des critères biologiques. Cette approche est fastidieuse, le nombre de filtres étant important ; de plus, elle peut être source de faux négatifs et oblige à de multiples réanalyses pour garantir un résultat exhaustif. Dans ce travail, nous présentons deux contributions. La première est une approche de création d’ontologies à partir d’exports de bases de données et du savoir du généticien. Nous avons testé cette approche en deux temps, tout d’abord en vérifiant la validité de la démarche, puis en créant un prototype (COPUNG) que nous avons fait tester à des utilisateurs experts du domaine. Cette contribution permet d’envisager une liberté plus importante pour le généticien, en lui permettant de créer lui même l’annotation qu’il souhaite sans dépendre du bio-informaticien. La seconde contribution vise à augmenter l’efficacité et l’efficience des généticiens dans leur tâche d’analyse des exomes. Nous présentons ici une approche en priorisation plutôt qu’en filtre, permettant au généticien de définir ses propres règles de priorisation pour trier les variations. Nous avons créé un prototype (GenSCor) permettant de tester l’efficacité de l’approche, que nous avons validé avec des utilisateurs généticiens. Enfin, nous avons utilisé une cohorte de données d’exomes connus pour valider les résultats de ce prototype. Nos premiers résultats ont montré qu’il était possible de faire créer une ontologie à des généticiens experts du domaine. Ces résultats démontrent que le développement d’un annotateur complet plus ouvert et à destination direct des généticiens serait très utile. Dans notre seconde contribution, nous avons obtenu de meilleurs résultats avec notre approche de priorisation qu’avec les différents outils de la bibliographie ainsi qu’avec la méthode manuelle précédemment utilisée, que ce soit en terme d’efficacité ou en termes d’efficience. En effet, les variations pathogènes de notre cohorte ressortent dans 89% des cas parmi les 3 premières variations et dans 100% des cas parmi les 15 premières. Il permet de limiter le nombre de variations à analyser de façon importante, en moyenne 50 par exome. Il est utilisé en routine dans l’analyse d’exomes et de grand panels dans notre laboratoire de diagnostic.