UPThèses

Le psoriasis et la dermatite atopique sont des pathologies inflammatoires cutanées chroniques, fréquentes et invalidantes. Dans la peau des patients souffrant de ces pathologies, un dérèglement de la réponse immunitaire aboutissant à une inflammation chronique est toujours observé. Le réseau cytokinique joue un rôle essentiel dans la physiopathologie cutanée en permettant la communication entre les cellules cutanées et les cellules immunitaires. Dans le psoriasis et la dermatite atopique, ce réseau est largement perturbé. En effet, un grand nombre de cytokines proinflammatoires sont surexprimées au détriment des cytokines anti-inflammatoires. Cette inflammation chronique est directement responsable de l'apparition des lésions cutanées. Parmi les cytokines surexprimées dans ces pathologies, des études antérieures du LITEC ont montré in vitro que l'Oncostatine M (OSM) est impliquée dans la production de peptides antimicrobiens et de médiateurs de l'inflammation, ainsi que dans l'inhibition de la différenciation des kératinocytes. Notre objectif était de poursuivre ces travaux en étudiant le rôle de l'OSM dans l'inflammation cutanée in vitro et in vivo chez la souris. Nous avons pour cela, comparé le rôle de l'OSM à celui d'autres cytokines de la famille de l'IL-6, l'IL-6 et l'IL-31, qui présentent également une activité sur le kératinocyte. L'activité de ces cytokines a été étudiée in vitro sur des cultures primaires de kératinocytes murins en monocouche, sur des épidermes reconstruits murins ainsi qu'in vivo dans différents modèles d'inflammation cutanée. Nous montrons que l'OSM est plus active que l'IL-6 et l'IL-31 sur les kératinocytes en culture et que la surexpression de cette cytokine in vivo dans la peau de souris à l'aide d'adénovirus recombinants induit une inflammation cutanée forte, présentant des caractéristiques communes avec le psoriasis et la dermatite atopique. Néanmoins, les souris déficientes pour le gène codant l'OSM ne présente aucune diminution du phénotype inflammatoire cutané dans le modèle de psoriasis induit par application d'Imiquimod et dans un modèle de dermatite atopique induit par application de Calcipotriol, suggérant l'existence de mécanismes de compensation par d'autres cytokines proinflammatoires. En parallèle de cette étude, nous avons mis au point un nouveau modèle d'épidermes reconstruits murins permettant l'étude de l'activité des cytokines sur les kératinocytes. Ce modèle présente l'avantage de reproduire plus finement la physiologie d'un épiderme normal par rapport aux autres modèles préalablement décrits et ouvre la perspective de développer des épidermes reconstruits à partir de kératinocytes de souris transgéniques. En conclusion, ces travaux démontrent le rôle pro-inflammatoire de l’OSM dans l'inflammation cutanée et son activité majeure sur les kératinocytes en comparaison à celles décrites pour l'IL-6 et l'IL-31. Néanmoins, la pertinence du ciblage thérapeutique de cette cytokine dans le psoriasis et la dermatite atopique reste encore à démontrer.