UPThèses

La mucoviscidose est une maladie génétique autosomale récessive induite par des mutations du gène codant pour le canal chlorure CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Parmi les mutations les plus fréquentes, la délétion d’une phénylalanine en position 508 conduit à un défaut d’adressage de la protéine consécutif à sa rétention dans le réticulum endoplasmique. Bien que les mécanismes d’action soient encore largement méconnus, de nombreuses petites molécules appelées correcteurs (VX809, SAHA, Corr4a, iminosucres…) ont été identifiées pour corriger individuellement le défaut d’adressage et ainsi restaurer une partie de l’activité de F508del-CFTR. Dans une première partie, nous avons montré qu’en combinant de manière appropriée ces correcteurs, il est possible d’optimiser la restauration fonctionnelle de F508del-CFTR. Cependant, parmi ces composés, aucun de ne présentant de réels bénéfices cliniques. Ainsi, nous avons exploité les modèles de structure 3D de la protéine WT- et F508del-CFTR afin d’identifier un site d’intérêt (cavité F508del-CFTR) pour la conception de composés actifs et en particulier de correcteurs. Cette stratégie a conduit (1) à la conception de nouvelles molécules originales (2) à la synthèse de ces composés (3) à leur test sur la restauration fonctionnelle de F508del-CFTR. Les résultats obtenus par les techniques de Western-Blot, d’efflux d’iodure et d’électrophysiologie ont permis de montrer qu’il est possible, sur la base du modèle de structure 3D de la protéine et d’expériences d’amarrage moléculaire, de créer des molécules capables de restaurer les défauts d’adressage et de fonctionnalité de F508del-CFTR.