UPThèses

L’addiction aux drogues est une maladie comportementale récidivante caractérisée par une recherche et une prise compulsive de drogues, une perte de contrôle sur la prise malgré les conséquences négatives et l’émergence d'un état émotionnel négatif lors de l’absence de la drogue. L’addiction implique des neuroadaptations cérébrales persistantes. Des études récentes montrent que le cholestérol joue un rôle crucial dans le fonctionnement cérébral en participant à divers processus cellulaires et, en particulier, au contrôle de la neurotransmission. L’objectif de ce travail de thèse consistait à étudier l’implication potentielle du métabolisme du cholestérol dans l’addiction et en particulier si ce métabolisme était affecté par les drogues d’abus. Dans ce travail, nous avons étudié l’expression de gènes codant des protéines impliquées dans le métabolisme du cholestérol cérébral après une consommation volontaire chronique d’alcool par des rats et après des injections aigues ou chroniques de cocaïne. Nous avons analysé l’expression de ces gènes dans des structures cérébrales impliquées dans l’addiction, notamment le cortex préfrontal, le noyau accumbens, l’amygdale et l’hippocampe. Nous avons trouvé que l’exposition à l’alcool et à la cocaïne modifient l’expression des protéines impliquées dans la synthèse, le transport et la dégradation du cholestérol de façon spécifique de la drogue, du traitement (aigu/chronique) et de la région cérébrale étudiée. Dans une deuxième partie de la thèse, nous avons utilisé une approche virale permettant de surexprimer la CYP46A1, l’enzyme de dégradation du cholestérol cérébral dans le cortex préfrontal afin d’évaluer l’impact de cette surexpression sur la recherche de cocaïne dans un modèle de rechute. La surexpression de la CYP46A1dans cette structure n’a eu aucun impact sur la recherche de cocaïne. Des études futures seront nécessaires pour déterminer si l’altération de l’expression de cette enzyme dans d’autres structures, comme par exemple le noyau accumbens, pourrait avoir des effets bénéfiques sur la rechute. L’ensemble de ces travaux montrent que l’exposition aux drogues d’abus modulerait le métabolisme cérébral du cholestérol dans certaines structures cérébrales. Ce projet de thèse ouvre de nouvelles perspectives quant au rôle du métabolisme du cholestérol cérébral dans l’addiction, et il pourrait en résulter de nouvelles thérapeutiques dans le traitement de cette maladie psychiatrique coûteuse.