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Le Pape Sylvain

Rôle de la réponse au mauvais repliement protéique dans l'endothélium vasculaire au cours de l'hypoxie-réoxygénation

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Index

École doctorale :

  • Bio-santé - Biologie-santé

UFR ou institut :

  • UFR de médecine et de pharmacie

Secteur de recherche :

  • Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Section CNU :

  • Biochimie et biologie moléculaire

Résumé

  • Français
  • English
 

Français

Rôle de la réponse au mauvais repliement protéique dans l'endothélium vasculaire au cours de l'hypoxie-réoxygénation

L'ischémie-reperfusion (IR) est un syndrome associant un arrêt de la perfusion sanguine suivie de son rétablissement au sein d'un organe. L'IR est rencontrée dans de nombreuses pathologies telles que le syndrome coronarien aigu, la chirurgie vasculaire mais également durant la transplantation d'organes solides au moment de la préservation de l'organe. L'ischémie entraîne de nombreux désordres métaboliques générant un stress cellulaire parmi lequel deux organelles sont particulièrement touchées : la mitochondrie et le réticulum endoplasmique (RE). Notre projet de recherche visait à comprendre l'impact du stress du RE et de sa réponse, appelée Unfolded Protein Response (UPR), au cours de l'IR. Nous avons étudié la cinétique d'activation et le rôle de chacune des voies de l'UPR – IRE1α–XBP1, PERK-eIF2α-ATF4 et ATF6 – dans la survie des cellules endothéliales artérielles humaines soumises à différentes durées d'IR. Nous avons observé une activation successive des voies PERK-eIF2α-ATF4, ATF6 et IRE1α-XBP1 en fonction de la durée de l'ischémie froide. À l'aide de méthodes bioinformatiques, d'agents pharmacologiques et de techniques d'extinction génique post-transcriptionnelle (siRNA) nous avons observé que la voie ATF6 était délétère, que la voie PERK-eIF2α-ATF4 était protectrice lorsqu'elle était maintenue activée durant l'ischémie et que la voie IRE1α-XBP1 avait un rôle dual. Par extrapolation à la clinique, nos résultats indiquent que l'UPR est une voie d'intérêt thérapeutique pour optimiser la survie des greffons ainsi que la qualité de vie des patients et que ses médiateurs pourraient permettre d'estimer la qualité du greffon lors de la transplantation.

Mots-clés libres : Cellules endothéliales, réponse au mauvais repliement protéique (UPR), ischémie-reperfusion (IR), hypoxie-réoxygénation, hypothermie, préservation d'organes, transplantation d'organes.

    Rameau (langage normalisé) :
  • Ischémie
  • Transplantation (chirurgie)
  • Endothélium vasculaire
  • Cellules -- Mort
  • Réticulum endoplasmique

English

Role of the unfolded protein response in endothelial cells during hypoxia-reoxygenation

Ischemia-reperfusion injury (IRI) is a syndrome combining the cessation of blood flow followed by its reestablishment in the organ. IRI is encountered in various pathologies including acute coronary syndrome, vascular surgery but also solid organ transplantation at the time of organ preservation. Ischemia induces numerous metabolic disorders resulting in cellular stress among which the mitochondria and the endoplasmic reticulum (ER) are the most injured organelles. Our research project aimed at understanding the impact of ER stress and its response, the Unfolded Protein Response (UPR), during IRI. We investigated the activation kinetics and the specific role of each UPR pathway – IRE1α–XBP1, PERK-eIF2α-ATF4 and ATF6 – on the survival of human arterial endothelial cells subjected to different durations of IR. We observed a successive activation of PERK-eIF2α-ATF4, ATF6 and IRE1α-XBP1 pathways proportionally to the duration of cold ischemia. We employed bioinformatics methods, pharmacological agents and post-transcriptional gene silencing techniques (siRNA) and we observed that ATF6 pathway was detrimental, that PERK-eIF2α-ATF4 was protective only when pharmacologically over-activated, and that IRE1α-XBP1 pathway has a dual role. By extrapolating these to the clinics, our results support the UPR as a therapeutic target to improve graft survival and the quality of life of the transplanted patients but also they indicate a possible use of UPR mediators as biomarkers of organ quality during transplantation.

Keywords : Endothelial cells, unfolded protein response (UPR), ischemia-reperfusion injury (IRI), hypoxia-reoxygenation, hypothermia, organ preservation, organ transplantation.

Notice

Diplôme :
Doctorat d'Université
Établissement de soutenance :
Université de Poitiers
UFR, institut ou école :
UFR de médecine et de pharmacie
Laboratoire :
Ischémie reperfusion en transplantation d’organes mécanismes et innovations thérapeutiques - IRTOMIT (Poitiers)
Domaine de recherche :
Biologie
Directeur(s) de thèse :
Thierry Hauet, Raphaël Thuillier
Date de soutenance :
25 novembre 2014
Président du jury :
Thierry Hauet
Rapporteurs :
Nicolas Pallet, François Amblard
Membres du jury :
Raphaël Thuillier, Nicolas Bourmeyster, Éric Chevet

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