Tillet Solenne
Effets de l'inhibition des protéases de la coagulation dans un modèle porcin d'ischémie reperfusion rénale
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Résumé
Français
Effets de l'inhibition des protéases de la coagulation dans un modèle porcin d'ischémie reperfusion rénale
La pénurie d’organes est un problème majeur en transplantation, aussi, en France, depuis 2005 sont autorisés les prélèvements sur donneurs décédés après arrêt cardiaque (DDAC). Cependant, ces organes sont soumis à d’importantes lésions d’ischémie reperfusion, en particulier liés à la coagulation induite par la stase. La formation de microthrombi entraîne à la reperfusion un défaut d’irrigation qui aboutit à la mort celullaire. Parallèlement, l’endothélium rénal amplifie la coagulation par l’expression du facteur tissulaire. Ce processus engendre une synthèse accrue de molécules pro-inflammatoires via les PAR (Protease-Activated-Receptors) activés par les facteurs IIa et Xa. Dans le cadre de ce travail, nous avons évalué in vivo, dans un modèle porcin d’autotransplantation rénale, l’effet de deux molécules anticoagulantes de synthèse, l’une anti-Xa et l’autre combinant un effet anti-Xa et IIa. Le modèle préclinique était composé d’une période d’ischémie chaude suivie d’une conservation de 24h à 4°C en UW, modèle sévère mimant les lésions observées chez le DDAC. L’utilisation de ces anticoagulants en périconservation, a permis de réduire les lésions de fibrose et le l’inflammation responsables de la perte de greffon rénal à long terme. In vitro, les effets bénéfiques de la molécule anti-Xa+IIa, seraient dus à une limitation de l’activation endothéliale et une réduction de l’inflammation. En conclusion, l’ajout de ces anticoagulants durant la conservation des greffons a montré un bénéfice sur la reprise de fonction et sur la réduction des dysfonctions chroniques des greffons.
Mots-clés libres : Transplantation rénale, conservation du greffon, ischémie/reperfusion, coagulation, inflammation.
- Rein -- Transplantation
- Rein -- Conservation
- Lésions d'Ischémie-Reperfusion
- Facteurs de coagulation du sang
- Médiateurs de l'inflammation
English
Effects of coagulation proteases inhibition in a renal ischemia reperfusion porcine model
Organ shortage is a major limitation for transplantation, then since 2005 the use of deceased after cardiac arrest donors (DDAC) became legal in France. However these organs undergo severe ischemia-reperfusion injury, partly due to stasis activated coagulation. Micro-thrombi impair a correct reperfusion of the implanted organ. Conversely activated renal endothelium is the cause of an amplification of coagulation. This leads to increased production of proinflammatory molecules via the PAR (protease-activated receptors) activation by coagulation factors IIa and Xa. In this work we have used a severe in vivo ischemia-reperfusion model and tested the effect of inhibitors of Xa and IIa on the outcome of renal autotransplantation. One of these synthetic molecules was an anti-Xa heparinoid, while the other was acombined of direct anti-IIa + anti-Xa heparinoid. The pre-clinical model included a sequence of warm ischemia followed by a cold storage 24 h at 4°C in UW, mimicking what happens in DDAC. The use of both molecules during peri-preservation was followed by a reduction of fibrosis and inflammation, known to cause long term kidney loss. In an in vitro model, we have shown that beneficial effects of the combined anti IIa-Xa could be the consequence of a reduction in endothelial activation and subsequent inflammation. We conclude that anti Xa, and anti Xa-IIa, use during organ conservation, is beneficial for kidney function and survival and that they may be used as protectors against chronic renal dysfunction.
Keywords : Kidney transplantation, graft preservation, ischemia/reperfusion, coagulation, inflammation.
Notice
- Diplôme :
- Doctorat d'Université
- Établissement de soutenance :
- Université de Poitiers
- UFR, institut ou école :
- UFR de médecine et de pharmacie
- Laboratoire :
- Ischémie reperfusion en transplantation d’organes mécanismes et innovations thérapeutiques - IRTOMIT (Poitiers)
- Domaine de recherche :
- Aspect moléculaires et cellulaires de la biologie
- Directeur(s) de thèse :
- Gérard Mauco, Sébastien Giraud
- Date de soutenance :
- 16 avril 2014
- Président du jury :
- Omar Benzakour
- Rapporteurs :
- Georges Mourad, Hugues Chap
- Membres du jury :
- Gérard Mauco, Sébastien Giraud, Alexandre Hertig
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