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Barbier Louise

Rôle de l'alarmine IL-33 dans un modèle murin d'ischémie-reperfusion hépatique

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Index

École doctorale :

  • SBS - Sciences Biologiques & Santé

UFR ou institut :

  • UFR de médecine et de pharmacie

Secteur de recherche :

  • Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Section CNU :

  • Chirurgie digestive

Résumé

  • Français
  • English
 

Français

Rôle de l'alarmine IL-33 dans un modèle murin d'ischémie-reperfusion hépatique

Introduction L’IL-33 joue un rôle d’alarmine dans l’initiation de la réponse inflammatoire aux lésions d’ischémie-reperfusion (I/R) rénale, impliquant les lymphocytes “invariant natural killer” (iNKT). Objectifs Déterminer si l’IL-33 agit également comme une alarmine en I/R hépatique et évaluer la contribution de l’IL-33 et des cellules iNKT dans le recrutement des granulocytes neutrophiles et des monocytes/macrophages après IR. Méthodes Nous avons choisi un modèle d’ischémie chaude hépatique par clampage à 70% du foie de souris C57BL/6 sauvages, déficientes en IL-33 (IL-33 KO) ou déficientes en cellules iNKT (Jalpha18 KO). La sévérité des lésions d’I/R a été évaluée par dosage plasmatique des ALAT et analyse histologique des lobes de foie clampés. L’IL-33 a été déterminée dans le sang et le foie, respectivement par ELISA et western blot et sa néo-synthèse par RT-PCRq. Le recrutement des cellules immuno-inflammatoires dans le foie après IR a été analysé par cytométrie en flux. Résultats Chez les souris sauvages, l’IL-33 était constitutivement exprimée dans les cellules endothéliales des sinusoïdes et des veinules portes du foie et était immédiatement libérée pendant la phase d’ischémie dans la circulation sanguine sans néo-synthèse. Quatre heures après la reperfusion, les lésions d’I/R étaient diminuées chez les souris déficientes en IL-33, comparativement aux souris sauvages. Ainsi, dès les premières heures après l’ischémie, l’IL-33 agit comme une alarmine et est en partie responsable des lésions d’I/R. Les lésions d’I/R étaient également diminuées chez les souris déficientes en cellules iNKT, tandis que chez les souris sauvages, les cellules iNKT étaient activées en périphérie (dans la rate) et recrutées localement. Les granulocytes neutrophiles et les monocytes/macrophages étaient recrutés dans le foie après une heure de reperfusion chez les souris sauvages, alors que ce recrutement était significativement réduit chez les souris déficientes en IL-33 et chez les souris déficientes en iNKT, suggérant qu’à la fois l’IL-33 et les iNKT contribuent au recrutement de cellules immuno-inflammatoires. Cet ensemble de résultat est conciliable avec l’existence d’un axe IL-33/iNKT intervenant dans les phases précoces de l’inflammation lors de l’I/R hépatique. Conclusion L’IL-33, en tant qu’alarmine, contribue précocement aux lésions d’I/R hépatique. L’IL-33 pourrait agir en mobilisant les cellules iNKT, lesquelles avec l’IL-33, amplifieraient le recrutement des cellules immuno-inflammatoires. L’IL-33 représente donc une cible thérapeutique essentielle pour réduire les lésions d’I/R en transplantation hépatique.

Mots-clés libres : Foie, transplantation, famille IL-1, inflammation, IL-33, alarmine, cellules « Natural Killer T ».

    Rameau (langage normalisé) :
  • Foie
  • Transplantation
  • Interleukine 1
  • Interleukine 33
  • Cellules iNKT

English

Role of the alarmin IL-33 in a mouse model of hepatic ischemia-reperfusion injury

Introduction IL-33 plays a role as an alarmin in the initiation of the inflammatory response in renal ischemia/reperfusion (I/R) injury, involving invariant natural killer T (iNKT) cells. Aims The aim of this study was to establish whether IL-33 also acts as an alarmin in hepatic I/R and to explore the contribution of IL-33 and iNKT cells in the recruitment of neutrophil granulocytes and monocytes/macrophages after I/R. Methods A model of warm hepatic ischemia with clamping of 70% of the liver was chosen in wild-type mice, IL-33 knock out (KO) mice and iNKT cell-deficient (Jalpha18 KO) mice with C57BL/6 background. Severity of I/R injury was assessed by serum ALT measurement and histological analysis. IL-33 was measured in blood and in liver by ELISA and western blot while IL-33 neo synthesis was measured by RT-qPCR. The recruitment of immune cells in liver after I/R was analyzed by flow cytometry. Results In wild-type mice, IL-33 was constitutively expressed in liver endothelial cells of the sinusoids and of the portal venules, and was released from the ischemia phase and its immediate course into systemic circulation without neo-synthesis. I/R injury was decreased in IL-33-deficient mice after 4 hours of reperfusion, comparing to wild type mice. Therefore, in the first hours after ischemia, IL-33 acts as an alarmin and is at least partly responsible for I/R injury. I/R injury was also decreased in iNKT cell-deficient mice after 4 hours while in wild-type mice, iNKT cells were found activated in periphery (spleen) and recruited locally. Neutrophil granulocytes and monocytes/macrophages were recruited in the liver after one hour of reperfusion in wild type mice, whereas this recruitment was decreased in IL-33-deficient mice and in iNKT cell-deficient mice, suggesting that both IL-33 and iNKT cells contribute in recruiting immuno-inflammatory cells, and that an IL-33/iNKT cell axis mediates the early stages of inflammation in I/R liver injury. Conclusion IL-33, as an alarmin, early contributes to I/R liver injuries. IL-33 could act by recruiting iNKT cells that would in turn amplify the recruitment of immuno-inflammatory cells together with IL-33. IL-33 hence represents a major therapeutic target to decrease I/R injury in liver transplantation.

Keywords : Liver, transplantation, IL-1 family, inflammation, IL-33, alarmin, Natural Killer T cells.

Notice

Diplôme :
Doctorat d'Université
Établissement de soutenance :
Université de Poitiers
UFR, institut ou école :
UFR de médecine et de pharmacie
Laboratoire :
Ischémie reperfusion en transplantation d’organes mécanismes et innovations thérapeutiques - IRTOMIT (Poitiers)
Domaine de recherche :
Aspects moléculaires et cellulaires de la Biologie
Directeur(s) de thèse :
André Herbelin, Ephrem Salamé
Date de soutenance :
20 décembre 2019
Président du jury :
Christine Silvain
Rapporteurs :
Jean-Pierre Couty, Mickaël Lesurtel
Membres du jury :
André Herbelin, Ephrem Salamé, Claire Piquet-Pellorce

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