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Aubert Vivien

Lésions d'ischémie-reperfusion rénale en transplantation : modélisation par agents des effets de l’oxygénation sur la dynamique cellulaire-tissulaire de l'inflammation et de la fibrose

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Index

École doctorale :

  • Bio-santé - Biologie-santé

UFR ou institut :

  • UFR de médecine et de pharmacie

Secteur de recherche :

  • Recherche clinique, innovation technologique, santé publique

Section CNU :

  • Biochimie et biologie moléculaire

Résumé

  • Français
  • English
 

Français

Lésions d'ischémie-reperfusion rénale en transplantation : modélisation par agents des effets de l’oxygénation sur la dynamique cellulaire-tissulaire de l'inflammation et de la fibrose

En préservation-transplantation rénale, l’ischémie-reperfusion (IR) induit inflammation, fibrose, dysfonction et perte du greffon. Les événements d’IR sont de mieux en mieux identifiés, mais leurs complexité limite prédiction et thérapeutique. A partir d’une analyse bibliographique détaillée, nous proposons un modèle par agents de la réponse rénale aux lésions d’IR au niveau cellulaire/tissulaire, réalisé avec l'outil de modélisation NetLogo. Dans un premier temps, nous développons un modèle dynamique de l’oxygénation du cortex rénal, avec apport et diffusion de l’oxygène (O2), et consommation dépendant de la filtration. Nous adaptons ce modèle à l’état stationnaire pour l’O2, puis nous couplons les niveaux de PO2 à l'état énergétique (ATP) des cellules épithéliales et endothéliales (avec voies aérobie et anaérobie). Le statut de viabilité cellulaire est lié au niveau d'ATP, aboutissant à une représentation semi-phénoménologique de la réparation/survie vs apoptose/nécrose. Enfin, nous explorons le destin cellulaire et tissulaire lors d’IR simulées, avec l’ajout progressif d’éléments clefs de l’inflammation (invasion tissulaire par leucocytes, signaux lésionnels, phagocytose) et de la fibrose (fibroblastes, collagène). L’évolution du modèle vers la résolution de l’inflammation/régénération du tissu ou vers la fibrose tissulaire est observée selon les conditions imposées (durée/intensité, ischémie vs hypoxémie). Cette construction constitue le premier modèle des effets de l’oxygénation sur la dynamique cellulaire-tissulaire de l’inflammation-fibrose rénale en réponse à l’IR. A terme, elle permettra d'aborder clinique et thérapeutique de la conservation-transplantation rénale.

Mots-clés libres : Modélisation par agents, rein, ischémie-reperfusion, hypoxie-réoxygenation, oxygène, inflammation, fibrose, mort cellulaire.

    Rameau (langage normalisé) :
  • Modèles mathématiques
  • Ischémie rénale
  • Oxygène
  • Cellules -- Mort
  • Inflammation

English

Ischemia-reperfusion injury in renal transplantation: agent-based modelling of the effects of oxygenation on the cell-tissue dynamics of inflammation and fibrosis

In renal preservation-transplantation, ischemia-reperfusion (IR) causes graft inflammation and fibrosis, dysfunction and loss. Events involved in IR injury grow identified, but their intricacy hampers prediction and therapeutics. Based on a detailed bibliographical analysis, we propose an Agent-Based Model of renal response to IR injury at cell and tissue levels, created with the modeling tool NetLogo. First, we develop and validate a dynamic model of the oxygenation of the renal cortex, featuring blood perfusion, oxygen diffusion, and oxygen consumption (driven by sodium filtered load and transport). We then adapt this model to oxygen steady-state, and PO2 level is coupled to energetic status (ATP) in epithelial and endothelial cells (aerobic and anaerobic pathways). Cell viability is coupled to ATP level, leading to a semi-phenomenological representation of repair/survival versus apoptosis/necrosis. Finally, we explore (and verify) cell and tissue fate during simulated IR sequences, with the gradual addition of key elements of inflammation (leukocytes infiltration, injury signals, phagocytosis) and fibrosis (fibroblasts, collagen). Model evolution toward the resolution of inflammation/tissue regeneration or toward tissue fibrosis is observed along imposed conditions (duration/intensity, ischemia vs hypoxemia). Results are compared to experiments from our laboratory. This construction is the first model of the effects of oxygenation on cell-tissue dynamics during renal inflammation-fibrosis response to IR. Ultimately, it will allow to address clinical and therapeutic aspects of renal transplantation and conservation.

Keywords : Agent-based model, kidney, ischemia-reperfusion, hypoxia-reoxygenation, oxygen, inflammation, fibrosis, cell death.

Notice

Diplôme :
Doctorat d'Université
Établissement de soutenance :
Université de Poitiers
UFR, institut ou école :
UFR de médecine et de pharmacie
Laboratoire :
Ischémie reperfusion en transplantation d’organes mécanismes et innovations thérapeutiques - IRTOMIT (Poitiers)
Domaine de recherche :
Biologie
Directeur(s) de thèse :
Patrick Hannaert
Date de soutenance :
17 décembre 2015
Président du jury :
Omar Benzakour
Rapporteurs :
Aurélie Edwards, Didier Payen De La Garanderie
Membres du jury :
Patrick Hannaert, Thierry Hauet, S. Randall Thomas

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