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Chauzy Alexia

Evaluation pharmacocinétique/pharmacodynamique in vitro et in vivo de l'association aztréonam-avibactam

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Index

École doctorale :

  • Bio-santé - Biologie-santé

UFR ou institut :

  • UFR de médecine et de pharmacie

Secteur de recherche :

  • Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique

Section CNU :

  • Sciences du médicament et des autres produits de santé (mono-appartenants)

Résumé

  • Français
  • English
 

Français

Evaluation pharmacocinétique/pharmacodynamique in vitro et in vivo de l'association aztréonam-avibactam

L'augmentation des résistances aux antibiotiques ces dernières années et le faible nombre de nouveaux antibiotiques récemment approuvés ont suscité un intérêt considérable pour les associations médicamenteuses. Parmi celles-ci, les associations β-lactamine-inhibiteur de β-lactamases, comme l’aztréonam-avibactam (ATM-AVI), visent à surmonter la résistance due à la production de β-lactamases, l'un des principaux mécanismes de résistance chez les bactéries à Gram négatif. Cependant, les interactions PD entre molécules associées peuvent être complexes. Afin de mieux comprendre la PK/PD de l’ATM-AVI, deux problématiques ont été abordées dans cette thèse : i. La PK de l’ATM-AVI au site infectieux. Une étude de microdialyse réalisée chez le rat avec ou sans péritonite a montré que la distribution de l’ATM-AVI dans le liquide péritonéal était rapide et que les concentrations au site infectieux pourraient être prédites à partir des concentrations sanguines. ii. L’interaction PD entre ATM et AVI. Des études de checkerboard analysées avec un modèle Emax ont permis de caractériser l’effet de l’AVI sur la CMI de l’ATM en termes d’efficacité et de puissance en présence de souches multi-résistantes. Pour compléter ces résultats, un modèle PK/PD a été développé à partir de données in vitro afin d’évaluer l’évolution de l’effet combiné de l’ATM-AVI au cours du temps et d’étudier la contribution individuelle de chacun des effets de l’AVI à l’activité combinée. Selon les résultats de cette modélisation, l’activité bactéricide de l’association serait principalement expliquée par l’effet potentialisateur de l’AVI et ce malgré sa capacité à prévenir la dégradation de l’ATM de manière efficace.

Mots-clés libres : aztréonam, avibactam, association β-lactamine-inhibiteur de β-lactamases, interaction, microdialyse, pharmacocinétique, pharmacodynamique, modèle PK/PD.

    Rameau (langage normalisé) :
  • Pharmacocinétique
  • Pharmacodynamie
  • Lactames
  • Aztréonam
  • Pharmacocinétique
  • aInhibiteurs de la bêta-lactamase

English

In vitro and in vivo pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of aztreonam-avibactam

The rapid increase in antibiotic resistance during the last decades and the few numbers of recently approved new antibiotics lead to a significant interest to drug combinations. Among these combinations, the β-lactam-β-lactamase inhibitor combination, such as aztreonam-avibactam (ATM-AVI), is one strategy that aims to overcome the resistance due to β-lactamases production, one of the most relevant mechanisms of resistance in Gram-negative bacteria. However, drug interactions can be complex. To better understand the PK/PD of ATM-AVI, two issues have been addressed in this thesis: i. ATM-AVI PK at the infection site. A microdialysis study performed in rats with or without peritonitis showed that ATM and AVI distribution in intraperitoneal fluid was rapid and that concentrations at the target site could be predicted from blood concentrations. ii. PD interaction between ATM and AVI. Checkerboard experiments analyzed with an Emax model have been used to characterize AVI effect on ATM MIC in terms of efficacy and potency in the presence of various multi-drug resistant strains. A PK/PD model was developed based on in vitro data to describe the time-course of ATM-AVI combined effect and to investigate the individual contribution of each of the AVI effects to the combined activity. According to the modeling results, the combined bactericidal activity was mainly explained by AVI enhancing effect, even though AVI demonstrated high efficiency to prevent ATM hydrolysis.

Keywords : aztréonam, avibactam, association β-lactamine-inhibiteur de β-lactamases, interaction, microdialyse, pharmacocinétique, pharmacodynamique, modèle PK/PD.

Notice

Diplôme :
Doctorat d'Université
Établissement de soutenance :
Université de Poitiers
UFR, institut ou école :
UFR de médecine et de pharmacie
Laboratoire :
Laboratoire pharmacologie des anti-infectieux (Poitiers)
Domaine de recherche :
Pharmacie
Directeur(s) de thèse :
William Couet, Nicolas Grégoire
Date de soutenance :
21 septembre 2018
Président du jury :
Sandrine Marchand
Rapporteurs :
France Mentré, Peggy Gandia
Membres du jury :
William Couet, Nicolas Grégoire, Marylore Chenel, Bruno Francois, Shampa Das

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